Kolorektales Karzinom

Synonym: Dickdarmkrebs, "Darmkrebs"
Englisch: colorectal carcinoma, colon carcinoma

1 Definition

Das kolorektale Karzinom, kurz KRK oder CRC, ist eine bösartige Neoplasie des Dickdarms (Kolon) oder des Mastdarms (Rektum). Es stellt eine der häufigsten Krebserkrankungen in den westlichen Industrienationen dar. Über 90% der kolorektalen Tumoren sind Adenokarzinome, die übrigen verteilen sich auf sehr seltene Entitäten wie zum Beispiel Karzinoide und Lymphome.

2 Nomenklatur

Unter dem übergeordneten Begriff "kolorektales Karzinom" werden maligne Tumoren des Kolons (Colon ascendens, transversum, descendens und sigmoideum) und des Rektums zusammengefasst. Kolonkarzinome und Rektumkarzinome haben eine sehr ähnliche Klinik. Aufgrund von anatomischen Besonderheiten (u.a. Lage, Peritonealverhältnisse und Gefäßversorgung) bestehen jedoch Unterschiede hinsichtlich Diagnostik, Therapie und Prognose.

3 Inzidenz

Die Inzidenz für kolorektale Karzinome liegt bei 30-35/100.000 bei einer kontinuierlichen Steigerung bei zunehmendem Alter. Die meisten Fälle treten im 8. Lebensjahrzehnt auf. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 73 Jahren, bei Frauen bei 75 Jahren.

4 Eigenschaften

Kolorektale Karzinome sind bösartige, das heißt eine lokal infiltrierende und potentiell metastasierende Neubildungen des Dickdarmdrüsenepithels. Im Besonderen wurde für kolorektale Karzinome eine lineare Pathogenese, die Adenom-Karzinom-Sequenz postuliert, welche von einem progredienten Entartungsvorgang über das kolorektale Adenom ("Polypen") bis zum Karzinom führt.

5 Pathogenese

Ein Großteil der kolorektalen Karzinome entsteht auf dem Boden epithelialer Dysplasien. Man vermutet eine Kombination aus endogenen und exogenen Ursachen und Risikofaktoren.

Aufgrund des niedrigen Turnovers der Dickdarmepithelien und der relativ langen Verweildauer von kanzerogenen Noxen im Colon, besteht eine größere Vulnerabilität im Vergleich zum Dünndarm, welcher wesentlich seltener von Neoplasien betroffen ist.

Zum einen konnte man molekularbiologische Veränderungen indentifizieren, welche die Entstehung eines Karzinoms begünstigen, andererseits scheinen eine fettreiche und balaststoffarme Kost ein Tumorleiden wahrscheinlicher zu machen. Zu den molekularen Veränderungen, zählen der Verlust von Tumorsuppressorgenen (APC-Tumorsuppressorgen, DCC-Tumorsuppressorgen) und die Aktivierung von Onkogenen (K-Ras-Onkogen). Das vulnerable Epithel reagiert daher mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf schädigende Einflüsse.

Folge ist eine Entartung im Sinne einer Dysplasie, einer zunehmenden Entdifferenzierung der Zellen, bis es schließlich über das Adenom zu einen invasiven Karzinom kommt. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie zum Beispiel die Colitis ulcerosa oder der Morbus Crohn erhöhen das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken.

In sehr wenigen Fällen kommt es aufgrund einer erblichen Erkrankung zu einem Tumorleiden, im Falle der kolorektalen Karzinoms wären die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) sowie das Lynch-Syndrom (HNPCC) zu nennen.

Auch im Rahmen anderer Erkrankungen und Syndrome kommt es gehäuft zum Auftreten von kolorektalen Karzinomen. Beim Cowden-Syndrom entwickelt sich als Vorstufe zunächst eine intestinale Polypose, die meist den Dickdarm betrifft. Beim Peutz-Jeghers-Syndrom sind es eher Dünndarmpolypen, das Kolon ist verhältnismäßig selten betroffen. Auch beim Cronkhite-Canada-Syndrom und beim Turcot-Syndrom zeigt sich ein vermehrtes Auftreten von Polypen und Karzinomen des Kolons.

6 Klinik

Neben den allgemeinen Symptomen konsumierender Erkrankungen (B-Symptomatik) wie Gewichtsverlust, reduzierter Allgemeinzustand, subfebrile Temperaturen kommt es bei kolorektalen Karzinomen, insbesondere in den frühen Stadien, leider kaum zu einer signifikanten Symptomatik.

Verdauungsbeschwerden wie paradoxe Diarrhoen, Obstipation, Subileus/Ileus durch stenosierende Tumore und peranale Blutungen sind Resultate eines bereits fortgeschritten Tumorleidens.

Insbesondere Tumore des tiefen Rektums können der digitalen Untersuchung zugänglich sein. Möglicherweise lässt sich der Tumor im Zuge der Palpation ertasten. Im Labor zeigt sich recht unspezifisch eine Eisenmangelanämie, welche dann auf den latenten Blutverlust durch den Tumor zurückzuführen ist und zu Adynamie und genereller Leistungsminderung führt. In gravierenden Fällen kann ein stenosierendes kolorektales Karzinom zu einem akuten Abdomen und damit zu einem Notfall führen.

7 Lokalisation

Am häufigsten treten kolorektale Karzinome im Bereich des Rektums und des Colon sigmoideum auf (ca. 70%), in absteigender Häufigkeit sind auch das Colon ascendens und die restlichen Dickdarmabschnitte betroffen. Oftmals treten mehere Karzinome gleichzeitig auf, sodass im Rahmen einer Koloskopie immer eine Betrachtung des gesamten Kolons angestrebt werden sollte.

Aus der Lokalisation eines kolorektalen Karzinoms ergeben sich klinische Konsequenzen, insbesondere trifft dies für das Rektumkarzinom zu. Zum einen liegt das Rektum extraperitoneal, ferner unterliegt es einer besonderen Gefäßversorgung. Während die anderen Abschnitte des Colons ihr Blut aus den mesenterialen Gefäßen erhalten, erfolgt dies im Falle des Rektums über die Leistengefäße (Arteria iliaca interna), ebenso verhält es sich beim venösen Abfluß.

7.1 Metastasierungsmuster

Kolorektale Karzinome metastasieren hämatogen über die Vena portae in die Leber und daraufhin in die Lunge und das Gehirn, während tiefe Rektumkarzinome primär über die Vena cava inferior in die Lunge metastasieren. Ähnliche Aspekte ergeben sich für den Lymphabfluß. Die lokale Ausbreitungstendenz wird maßgeblich durch die Lageverhältnisse zum Peritoneum bestimmt.

Ein metastasiertes kolorektales Karzinom wird mit der Abkürzung "mCRC" bezeichnet.

7.2 Wachstumsformen

Man kann bei kolorektalen Karzinomen sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch verschiedene Wachstumsformen unterscheiden:

• mikroskopisch: Adenokarzinom, Gallertkarzinom, Siegelringzellkarzinom
• makroskopisch: polypös, ulzerös, diffus infiltrierend, szirrhös

8 Diagnostik

• Digital-rektale Untersuchung
• Vollständige Koloskopie mit Biopsie und anschließender Pathohistologie

Bei nicht durchführbarer Koloskopie (z.B. Verlegung des Darmlumens durch den Tumor) wird zunächst der zugängliche Darmabschnitt endoskopiert und eine virtuelle Koloskopie durchgeführt. Wenn präoperativ keine komplette Koloskopie erfolgt ist, sollte diese innerhalb von 6 Monaten nach der OP nachgeholt werden.

Zur Bestimmung des Tumorstadiums (Staging) und die Therapieplanung sind folgende Untersuchungen erforderlich:

• Abdomen-Sonographie zur Suche nach Lebermetastasen. Alternativ CT oder MRT des Abdomen.
• Röntgen-Thorax in 2 Ebenen zur Suche nach Lungenmetastasen, alternativ CT des Thorax
• Labormedizinische Bestimmung der Tumormarker CEA und CA 19-9 zur Verlaufskontrolle und zur Erkennung von Rezidiven

9 Klassifikation

Neben der Klassifikation der UICC und der Dukes-Klassifikationen ist die TNM-Klassifikation gängig. Aufgrund der unterschiedlichen Stadien und des Allgemeinzustandes ergibt sich die unterschiedlich Prognose der Tumore.

• T - Größe und Ausbreitung des Primärtumors
  • T1 - Tumor nur in Submukosa
  • T2 - bis Muscularis propria
  • T3 - bis Subserosa
  • T4 - Befall von Peritoneum, Invasion benachbarter Organe
• N - Befall von Lymphknotenstationen
  • N0 - keine Lymphknotenmetastasen
  • N1 - 1-3 regionäre Lymphknoten befallen
  • N2 - mehr als 4 befallene Lymphknoten
• M - Metastasenbildung
  • M0 - keine Fernmestastasen
  • M1 - Fernmestastasen

10 Therapie

Je nach Stadium, beinhaltet die Therapie initial eine primäre lokale chirurgische Sanierung, die adjuvante Chemotherapie, neuerdings auch neoadjuvante Chemotherapie sowie radioonkologische Verfahren. Auch den palliativen Maßnahmen kommt große Bedeutung zu.

10.1 Chirurgische Therapie

Die Operation kann offen oder laparoskopisch durchgeführt werden. Art und Ausmaß der Resektion werden durch die Lokalisation, die versorgenden Gefäße und das entsprechende Lymphabflussgebiet vorgegeben. Die Operationstechnik ist abhängig von der Lokalisation des Primärtumors.^[1] Onkologische Grundsätze für die Operation sind:

• Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Entfernung von > 12 Lymphknoten (totale mesokolische Exzision)
• angemessener Sicherheitsabstand zum gesunden Gewebe
• En-Bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen

10.2 Medikamentöse Therapie

Bei der medikamentösen Therapie kolorektaler Karzinome kommen verschiedene Zytostatika und Biologicals zum Einsatz, u.a.:

• Zytostatika
  • 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Oxaliplatin
  • Capecitabin
  • Irinotecan
  • Mitomycin
• EGFR-Inhibitoren
  • Cetuximab
  • Panitumumab
• Angiogenesehemmer
  • Aflibercept
  • Bevacizumab
  • Regorafenib
  • Ramucirumab

Der dosislimitierende Faktor von Oxaliplatin ist eine Neurotoxizität (z.B. Polyneuropathie), wohingegen Irinotecan schwere Diarrhoen verursachen kann.

Die Daten der randomisierten klinischen Studien können folgendermaßen zusammengefasst werden:^[1]

• Die erste wirksame Substanz in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom war 5-Fluorouracil.
• Die Modulation des 5-FU Metabolismus durch Folinsäure steigert die Wirksamkeit.
• Capecitabin ist mindestens so effektiv wie 5-FU/Folinsäure.
• Die Kombination von 5-FU/Folinsäure mit Oxaliplatin führt zu einer weiteren Steigerung der Rate langfristig rezidivfreier Patienten und zu einer Erhöhung der Überlebensrate. Sie ist heute (2016) ein Therapiestandard.
• Die Kombination Capecitabin/Oxaliplatin ist wirksamer als 5-FU/Folinsäure und ist eine Alternative zu 5-FU/Oxaliplatin-haltigen Protokollen.
• Bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Oxaliplatin wird die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure oder mit Capecitabin empfohlen. 5-FU wird als Langzeitinfusion gegeben (infusionales 5-FU).
• Eine obere Altersbegrenzung existiert nicht. Es liegen jedoch nur wenige Daten für Patienten im Alter über 75 Jahre vor. Limitierend sind Komorbidität und eine mutmaßlich niedrige Lebenserwartung, unabhängig vom Kolonkarzinom. Für eine Objektivierung der Komorbidität wird der Einsatz von Instrumenten des Geriatrischen Assessment empfohlen.
• Bei biologisch älteren Patienten sollte der Einsatz von Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie kritisch überprüft werden.

11 Früherkennung

Rechtzeitig erkannt, ist ein kolorektales Karzinom operativ heilbar. Die wichtigste Vorsorgeuntersuchung ist die Koloskopie. Im Rahmen dieser Untersuchung können Vorstufen des kolorektalen Karzinoms (wie z.B. Darmpolypen) entfernt werden. Zur Früherkennung kolorektaler Karzinome wird ab dem 50. Lebensjahr alle zehn Jahre eine Koloskopie empfohlen, bei familiärer Belastung auch früher. Alternativ kann alle fünf Jahre eine Sigmoidoskopie und ein labormedizinischer Test (s.u.) durchgeführt werden. Ist eine konventionelle Koloskopie nicht möglich oder wird sie abgelehnt, kann alternativ eine Kapselendoskopie des Dickdarmes ("Kapselkoloskopie") erfolgen.

Wenn endoskopische Maßnahmen abgelehnt werden, kommt der alleinige Einsatz von labormedizinischen Methoden in Frage. Deren Sensitivität und Spezifität ist jedoch deutlich geringer als die der Koloskopie:

• Hämoccult-Test (gFOBT): Er weist über eine chemische Reaktion okkultes Blut im Stuhl nach und wird i.d.R. jährlich durchgeführt. Da nicht alle kolorektalen Karzinome bluten, ist der Hämoccult-Test zur Früherkennung eines Karzinoms weniger geeignet als die Koloskopie.
• Immunologischer fäkaler okkulter Bluttest (iFOBT): Mit ihm wird okkultes Blut immunologisch mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern nachgewiesen (Immunchromatographie). Ein Nachweis von Blut im Stuhl ist mit größerer Genauigkeit möglich.
• Septin-9-Test: Er weist methylierte Septin-9-Gene (SEPT9) im Blutplasma mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) nach. Im Darmkrebsgewebe sind - in Gegensatz zur gesunden Dickdarmschleimhaut - die Cytosinreste des Septin-9-Gens methyliert. Anhand dieses tumorspezifischen Methylierungsmusters kann man zellfreie DNA erkennen, die von den Tumorzellen ins Blut abgegeben wird.

12 Protektive Faktoren

Als protektive Faktoren, welche der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms vorbeugen gelten:

• Fettarme, ballaststoffreiche, fleischarme, gemüsereiche und calciumreiche Kost
• NSAR
• Folsäure
• Ascorbinsäure
• ausreichende medikamentöse Kontrolle chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

13 Prognose

Beim Rektumkarzinom kann die Behandlungsreihenfolge Radiochemotherapie (RCT) - Chemotherapie (CT) - Operation (OP) gegenüber den Standardvorgehen RCT - OP - CT die Prognose um 10% verbessern.^[2]

14 Quellen

1. ↑ ^{1,0 1,1} DGHO-Leitlinie Kolonkarzinom
2. ↑ Journal of Clinical Oncology publiziert (2019; doi: 10.1200/JCO.19.00308).