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KRAS

1 Definition

KRAS ist ein monomeres G-Protein, das eine entscheidende Bedeutung in der Proliferation von bösartigen Tumoren besitzt. Es fungiert als zentrales Element in einer Reihe von Signaltransduktionswegen, welche an der Regulierung von Wachstum und Differenzierung beteiligt sind.

2 Hintergrund

Kommt es zu einer Mutation im für KRAS kodierenden Gen, ist häufig ein Kontrollverlust des betreffenden Proteins die Folge. In diesem Falle kommt es dann zu unkontrollierbaren und zahlreich ablaufenden Zellteilungen. Seine wichtige Beteiligung an der Entstehung von Tumoren macht KRAS zu einem wichtigen Angriffspunkt in der Entwicklung neuartiger Krebsmedikamente.

3 Chemie

KRAS ist ein monomeres G-Protein. Es handelt sich um ein Polypeptid, bestehend aus 189 Aminosäuren.

4 Biochemie

KRAS reguliert eine Reihe von biochemischen Prozessen, die das Wachstum und die Differenzierung von neuen Zellen vorantreiben. KRAS fungiert dabei als Bindungspartner von GTP und stellt eine Art molekularen Schalter dar, mit dem bestimmte zelluläre Prozesse aktiviert oder inaktiviert werden können. Um diese Funktion wahrnehmen zu können, wechselt KRAS seine Konformation bzw. seine Bindungsaktivität bezüglich des GTP. Im aktivierten Zustand hat KRAS das GTP-Molekül fest gebunden. Nur in dieser Form besteht für das Protein die Möglichkeit, mit weiteren Signalproteinen zu interagieren und eine Signaltransduktionskette zu aktivieren. Im inaktiven Zustand ist der Bindungspartner von KRAS – das GTP – im Rahmen einer Hydrolyse zu GDP verändert worden. Letzteres geschieht durch ein Enzym aus der Gruppe der GTPasen.

5 Pathologie

Es gilt als sicher, dass KRAS für das unkontrollierte Wachstum einiger Krebsarten verantwortlich ist. Im Rahmen vieler Krebserkrankungen lassen sich Punktmutationen im für KRAS (und andere Ras-Proteine) kodierenden Erbgut nachweisen. Die häufigste Folge einer solchen Mutation ist der vollständige Aktivitätsverlust der GTPase. Konsequenz hieraus ist, dass kein GTP mehr zu GDP hydrolisiert werden kann und somit KRAS nicht mehr inaktivierbar ist. Selbst die Anwesenheit spezieller, die GTPase aktivierenden Proteine kann die verlorengegangene Funktion nicht wiederherstellen. Es kommt zu einer Bioakkumulation von aktivem KRAS, deren Folge eine unkontrollierte Proliferation von Zellen ist.

6 Ansatz für Krebstherapien

Aktives KRAS ist dann am meisten wirksam, wenn es direkt im Bereich der Zellmembran lokalisiert ist. Befindet sich das G-Protein im gesamten Zellkörper verteilt, ist die Mitose-aktivierende Wirkung weit weniger stark ausgeprägt. Effektiv wäre ein Wirkstoff, der sich fest an KRAS bindet und dieses dadurch inanktiviert. Da hier bisher kein entsprechendes Molekül entwickelt werden konnte, wurde nun ein anderer Weg eingeschlagen: Forschern ist es gelungen, den Wirkstoff Deltarasin zu entwickeln. Dieser hemmt den Transport von KRAS an die Zellmembran und schwächt dadurch die krebsfördernde Wirkung ab.

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