G-Protein
Synonyme: GTP-bindendes Protein, GTPase, Guaninnukleotid-bindendes Protein
Englisch: G protein, guanine nucleotide-binding protein
Definition
Als G-Proteine oder GTPasen bezeichnet man eine heterogene Gruppe von intrazellulären Proteinen, die in der Lage sind, die guaninbasierten Nukleotide GDP und GTP zu binden. Innerhalb der Familie der G-Proteine unterscheidet man u.a. heterotrimere und sogenannte kleine G-Proteine. Gemeinsames Merkmal aller G-Proteine ist eine hochkonservierte G-Domäne.
Biochemie
Bei Hydrolyse von GTP wird dessen γ-Phosphatgruppe abgespalten, wodurch GDP und anorganisches Phosphat entsteht. Chemisch gesehen handelt es sich um eine nukleophile Substitution (SN2-Reaktion), welche die Anwesenheit von Magnesiumionen benötigt.
Heterotrimere G-Proteine
Heterotrimere G-Proteine bestehen aus drei verschiedenen Proteinmolekülen, die eine α- und eine βγ-Untereinheit bilden. Sie werden in der Signalkaskade durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren an der Zellmembran aktiviert und übertragen das Signal weiter an sogenannte Second Messenger.
Molekularer Mechanismus
Die beiden Untereinheiten des G-Proteins hängen zusammen, wenn die α-Untereinheit das Molekül GDP gebunden hat und sind über einen Lipidanker an die intrazelluläre Seite der Zellmembran gebunden. Nach Ligandenbindung an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor ändert dieser seine Konformation. Dabei tauscht die α-Untereinheit (unter Einwirkung des GEF) ihr gebundenes GDP gegen GTP aus.
Nach dem Austausch von GDP gegen GTP durch einen Guanine nucleotide Exchange Factor (GEF) dissoziieren die beiden Bestandteile und liegen in der aktiven Form vor. In dieser aktiven Form werden bei der α-Untereinheit Peptidschleifen exponiert, die dann mit dem Effektormolekül interagieren können. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, aktiviert dabei die α-Einheit Bestandteile einer nachgeschalteten Signalkaskade. Nach einer bestimmten Zeit wird durch die intrinsische GTPase-Aktivität der α-Untereinheit das gebundene GTP-Molekül zu GDP dephosphoryliert; damit binden die beiden andere Untereinheiten wieder und formen das inaktive G-Protein. Die Dephosphorylierung kann durch GTPase-aktivierende Proteine (GAPs) beschleunigt werden. An einen Rezeptor können mehrere G-Proteine binden, sodass es zu einem Verstärkereffekt kommt.
Trimere G-Proteine sind in die Signalkaskade vieler Rezeptoren eingeschaltet. Sie aktivieren so intrazelluläre Signalwege wie die Bildung von cAMP oder Inositol-1,4,5-trisphosphat.
Systematik
Es sind mehr als 20 verschiedene Isoformen von trimeren G-Proteinen bekannt, die sich anhand der Struktur ihrer α-Untereinheit in etwa 5 Familien einteilen lassen:
| G-Protein- Familie | α-Untereinheit | Nachgeschaltete Signalkaskade | Beispiele |
|---|---|---|---|
| Gt | αt | Aktivierung der cGMP-abhängigen Phosphodiesterase 6 | Photorezeptoren des Auges |
| Golf | αolf | Aktivierung der Adenylatzyklase | Olfaktorische Rezeptoren des Riechepithels |
| Gs | αs | Aktivierung der Adenylatzyklase | Beta-Adrenozeptoren |
| Gi | αi, αo | Hemmung der Adenylatzyklase | α2-Adrenozeptoren |
| βγ | Öffnung von Kalium-Kanälen | Kir-Kanäle ("Inward Rectifier"-Kanäle des Herzens und anderer Gewebe) | |
| Gq | αq, α11, α14, α15, α16 | Aktivierung der Phospholipase Cβ | α1-Adrenozeptoren |
| G12/13 | α12; α13 | Aktivierung von Rho | Regulation des Zytoskeletts |
Kleine G-Proteine
Bei den "kleinen G-Proteinen" oder "kleinen GTPasen" handelt es sich um monomere GTP-bindende Proteine mit einer Molekülmasse zwischen 20 und 40 kDa. Es sind über 100 verschiedene kleine G-Proteine bekannt, die zur Ras-Superfamilie zählen und in 5 Familien eingeteilt werden:
Die kleinen G-Proteine sind an zahlreichen Zellfunktionen, sowie am Zellwachstum und der Zelldifferenzierung beteiligt. Dazu zählen unter anderem die Steuerung der Genexpression, des Vesikeltransports und des Zytoskeletts.