G-Protein-gekoppelter Rezeptor

Charakteristisch für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die stets vorhandenen sieben Transmembrandomänen. Eine Transmembrandomäne besteht aus ca. 20 Aminosäuren, die jeweils zu einer α-Helix angeordnet sind. Daher werden GPCR auch weitgehend synonym als heptahelikale Rezeptoren bezeichnet. Der N-Terminus des Proteins liegt an der extrazellulären Seite, der C-Terminus intrazellulär.

Schematischer Aufbau von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

Basierend auf ihrer Sequenzhomologie und funktioneller Ähnlichkeit werden die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in 6 Klassen eingeteilt:

• Klasse A (1): Rhodopsin-ähnliche Rezeptoren
• Klasse B (2): Sekretinrezeptor-Familie
• Klasse C (3): Metabotrope Glutamate/Pheromone
• Klasse D (4): Fungal-mating-Pheromonrezeptoren
• Klasse E (5): Zyklische AMP-Rezeptoren (cAMP)
• Klasse F (6): Frizzled/Smoothened (Wnt-Signalweg)

Alternativ können G-Protein-gekoppelte Rezeptoren über die Eigenschaften des gebunden G-Proteins klassifiziert werden in:

• G_s-gekoppelte-Rezeptoren, die eine stimulierende Kaskade auslösen
• G_i-gekoppelte-Rezeptoren, die eine inhibierende Kaskade auslösen
• G_q-gekoppelte-Rezeptoren, die über den Second Messenger Pathway (Phospholipase C vermittelt) via IP3 und DAG die Proteinkinase C aktivieren
• G_t-gekoppelte-Rezeptoren, die die cGMP-abhängige-Phosphodiesterase in den Stäbchenzellen über die alpha-t-Unterheit des G-Proteins, welches Transducin genannt wird, aktivieren.
• G_olf-gekoppelte-Rezeptoren sind in den Sinneszellen der Riechschleimhaut zu finden und dienen dem olfaktorischen Signalweg.
• G_gust-gekoppelte-Rezeptoren sind in die Signalwege der Geschmacksqualitäten süß, umami und bitter involviert.

Glucagonrezeptor

Ein Beispiel für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor ist der Glukagon-Rezeptor. Der Glukagonrezeptor ist ein membranständiges 62 kDa Protein, das sein Signal über G-Proteine und den Effektor Adenylatzyklase übermittelt.

Bindet das Hormon Glukagon an den Rezeptor, wird am G-Protein der Austausch von GDP zu GTP gefördert. Dabei findet jedoch keine Phosphorylierung von GDP statt. GDP wird lediglich gegen GTP ausgetauscht. Nachdem GTP an das G-Protein gebunden hat, spaltet es sich in die aktive α-Untereinheit und die inaktive β/γ-Untereinheit.

Die α-Untereinheit wandert in Richtung Adenylatzyklase und aktiviert sie. Diese fördert nun die Umlagerung von ATP zu cAMP, dem sog. "Hungersignal" der Zelle. cAMP führt jetzt die Signalkaskade fort und aktiviert verschiedene Kinasen wie z.B. die Proteinkinase A (PK-A), welche wiederum andere Enzyme des Zellstoffwechsels phosphoryliert und diesen so reguliert.

Kontraktion der glatten Muskulatur

Regulation am Myosin

Die Aktivierung der Phospholipase C über die alpha-Untereinheit des G-Proteins, die über einen Lipidschwanz an die zytosolische Seite der Plasmamembran verankert ist, führt zur Bildung des second messengers IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) und DAG (Diacylglycerin) aus dem Phospholipid PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat). IP3 induziert die intrazelluläre Ausschüttung von Ca²⁺. Ca²⁺ bindet nun an das Calmodulin der glatten Muskelzelle und führt zu deren Konformations- und Aktivitätsänderung. Der entstandene Ca²⁺-Calmodulin-Komplex stößt in weiterer Folge die Aktivität der Myosin-leicht-Ketten-Kinase (MLCK) an, welche dann die Phosphorylierung der regulatorischen leichten Kette des Myosins katalysiert. Auf diese Weise kommt es über die IP3-Signaltransduktion zur Aktivierung des Myosins der glatten Muskelzelle.

Regulation am Aktin

Der Ca²⁺-Calmodulin-Komplex führt gleichzeitig auch zur Aktivierung von Caldesmon, das sich in weiterer Folge vom Aktin-Tropomyosin-Komplex löst. Dadurch wird die Myosinbindungsstelle am Aktin freigelegt und die Kontraktion der Muskelzelle eingeleitet.

Muskarinischer Acetylcholinrezeptor

Ein weiteres Beispiel für einen G-Protein-gekoppelten-Rezeptor ist der muskarinische Acetylcholinrezeptor der Herzmuskelzellen (M₂-Rezeptor). Acetylcholin wird bei einer Aktivierung des Parasympathikus ausgeschüttet, der eine Verlangsamung des Herzschlags verursacht. Acetylcholin bindet an den G-Protein-gekoppelten-Rezeptor und führt durch dessen herbeigeführte Konformationsänderung zu einer Aktivierung des beta-gamma-Komplexes des Gi-Proteins. Dieser Komplex öffnet die Kaliumkanäle und K⁺-Ionen strömen in den extrazellulären Raum ein.

Weitere Beispiele

• Endothelinrezeptor
• Prostacyclin-Rezeptor
• P2Y₁₂-Rezeptor
• Adenosinrezeptor
• Opioidrezeptoren

Die Wirkung einer großen Zahl von Medikamenten beruht auf der Interaktion mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Hierzu zählen zum Beispiel die Betablocker und eine Subgruppe der Thrombozytenaggregationshemmer.

Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können verschiedene Krankheitsbilder verursachen, zum Beispiel dilatative Kardiomyopathien.

• G Protein-Coupled Receptors British Journal of Pharmacology. 2011; 164(Suppl 1): S5-S113, doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01649_3.x
• Becker NP, Müller J, Göttel P, Wallukat G, Schimke I: Cardiomyopathy - An approach to the autoimmune background. Autoimmun Rev. 2017 Mar;16(3):269-286. doi: 10.1016/j.autrev.2017.01.012.