Mikrosatelliteninstabilität

Abkürzung: MSI
Englisch: instability of short tandem repeats(STRs), microsatellite instability

Definition

Unter einer Mikrosatelliteninstabilität versteht man das Auftreten neuer Allele innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten) und die daraus resultierenden Längenveränderungen als Folge defekter DNA-Reparaturproteine.

Pathogenese

Normalerweise entdecken und korrigieren Reparaturproteine, zum Beispiel die DNA-Polymerase, den Einbau von falschen Basen ("mismatch") in neu hergestellten DNA-Strängen bei der DNA-Replikation. Sie führen die sogenannte mismatch repair durch. Sind die Gene für diese Reparaturproteine (hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2) defekt, kann es zum Ausfall des Reparatursystems kommen und in der neu replizierten DNA häufen sich nach und nach Mutationen an.

Klinische Relevanz

Die Gene für die Reparaturproteine besitzen keine eigentlichen "hot spots" (Regionen, in denen Mutationen gehäuft auftreten), was die molekulargenetische Untersuchung aufwändig und teuer macht. Als indirekten Hinweis auf ein defizientes Mismatch-Repair-System macht man sich deshalb die Mikrosatelliteninstabilität des Tumors zunutze, die in etwa 90% der kolorektalen Karzinome von hMLH1/hMSH2-Mutationsträgern vorliegt.

Da DNA in Tumoren häufiger repliziert wird als in anderen Zellen, kann man durch Vergleich von ausgewählten DNA-Sequenzen (Mikrosatellitenmarkern) aus einem Tumor und anderer DNA des gleichen Organismus (beim Menschen v.a. die von Leukozyten) Mikrosatelliteninstabilität nachweisen. Tritt sie im untersuchten Tumor tatsächlich auf, so kann man davon ausgehen, dass beim Patienten ein Gendefekt im DNA-Reparatursystem vorliegt und dies der Grund für die Krebs-Erkrankung ist. Da dieser Gendefekt vererbt werden kann, sind eine genetische Beratung und erweiterte Vorsorge für den Betroffenen und seine Verwandten anzuraten.

Die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität ist gängig beim hereditären non-polypösen kolorektalen Karzinom (HNPCC).

Weitere Verwendung

Da die Mikrosatelliten-Sequenzen bei jedem Menschen unterschiedlich sind, wird die MSI-Analyse per PCR auch zur Identifizierung von Individuen verwendet (Vaterschaftstest, genetischer Fingerabdruck in der Forensik). Bereits sehr kleine DNA-Mengen reichen für einen Nachweis aus.

Literatur

Karl Heinimann: Molekulargenetische Diagnostik bei HNPCC (Hereditäres Kolorektal-Karzinom ohne generalisierte Polypose), Schweizerische Ärztezeitung Nr. 36, 2000, S. 2009–2012