Synonym: Dickdarmkrebs, "Darmkrebs"
Englisch: colorectal carcinoma, colon carcinoma
Das kolorektale Karzinom, kurz KRK oder CRC, ist eine maligne Neoplasie des Dickdarms (Kolon) oder des Mastdarms (Rektum).
Unter dem übergeordneten Begriff "kolorektales Karzinom" werden maligne Tumoren des Kolons (Colon ascendens, transversum, descendens und sigmoideum) und des Rektums zusammengefasst. Kolonkarzinome und Rektumkarzinome haben eine sehr ähnliche Klinik. Aufgrund von anatomischen Besonderheiten (u.a. Lage, Peritonealverhältnisse und Gefäßversorgung) bestehen jedoch Unterschiede hinsichtlich Diagnostik, Therapie und Prognose.
Das kolorektale Karzinom ist in Deutschland bei Frauen die zweithäufigste und bei Männern die dritthäufigste Krebserkrankung. Die Inzidenz liegt bei ca. 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr, wobei 90% nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert werden. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 75 Jahren.
Die Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms sind in den letzten Jahren rückläufig. Trotzdem handelt es sich um die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern bzw. um die dritthäufigste bei Frauen.
Kolorektale Karzinome sind bösartige, das heißt lokal infiltrierende und potentiell metastasierende Neubildungen des Epithels. Dabei entsteht ein Großteil der kolorektalen Karzinome auf dem Boden einer epithelialen Dysplasien. Man vermutet eine Kombination aus endogenen und exogenen Ursachen und Risikofaktoren. Aufgrund des niedrigen Turnovers der Dickdarmepithelien und der relativ langen Verweildauer von kanzerogenen Noxen im Kolon besteht eine größere Vulnerabilität im Vergleich zum Dünndarm, welcher wesentlich seltener von Neoplasien betroffen ist.
Im Besonderen wurde für kolorektale Karzinome eine lineare Pathogenese, die Adenom-Karzinom-Sequenz postuliert, welche von einem progredienten Entartungsvorgang über das kolorektale Adenom ("Polypen") bis zum Karzinom ausgeht. Die eher seltenen villösen Adenome weisen dabei das höchste, die häufigeren tubulären Adenome ein geringeres Entartungsrisiko auf.
Molekularbiologische Veränderungen können die Entstehung eines Karzinoms begünstigen. Dazu zählt z.B. der Verlust von Tumorsuppressorgenen (APC-Tumorsuppressorgen, DCC-Tumorsuppressorgen) und die Aktivierung von Onkogenen (K-Ras-Onkogen). Das vulnerable Epithel reagiert daher mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf schädigende Einflüsse.
Etwa 20 bis 30 % der KRK-Fälle treten familiär gehäuft auf, ohne dass konkrete genetische Ursachen identifiziert werden können. Für Verwandte I° eines Patienten mit einem KRK ist das mittlere Risiko zwei- bis dreifach erhöht. Wenn bei dem Indexpatienten das KRK vor dem 60. Lebensjahr aufgetreten ist und/oder mindestens zwei Verwandte I° von einem KRK betroffen sind, ergibt sich eine weitere, drei- bis vierfache Risikosteigerung.
Weiterhin existieren definierte genetische Erkrankungen, die mit einem hohen KRK-Risiko einhergehen. Dazu zählen:
Das kolorektale Karzinom zeigt i.d.R. keine auffälligen Frühsymptome. Typische Beschwerden treten häufig erst in fortgeschrittenen Stadien auf. Neben B-Symptomen (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber) und unspezifischen Allgemeinsymptomen (z.B. reduzierte Leistungsfähigkeit) sind Veränderungen des Stuhlgangs typisch. Dazu zählen:
In gravierenden Fällen kann ein stenosierendes kolorektales Karzinom zu einem Ileus bzw. zu einem akuten Abdomen führen und damit einen Notfall darstellen.
Am häufigsten treten kolorektale Karzinome im Bereich des Rektums (50 %) und des Colon sigmoideum auf (ca. 30 %), in absteigender Häufigkeit sind auch das Colon descendens und transversum sowie das Colon ascendens und Zökum betroffen. Somit steigt die Lokalisationshäufigkeit nach distal an.
Da in bis zu 5 % d.F. mehrere Karzinome gleichzeitig auftreten können, ist im Rahmen einer Koloskopie immer eine Betrachtung des gesamten Kolons notwendig.
Aus der Lokalisation eines kolorektalen Karzinoms ergeben sich klinische Konsequenzen, insbesondere bei Rektumkarzinomen: Zum einen liegt das Rektum extraperitoneal, ferner unterliegt es einer besonderen Gefäßversorgung. Während die anderen Abschnitte des Colons ihr Blut aus den mesenterialen Gefäßen erhalten, erfolgt dies im Falle des Rektums über die Leistengefäße (Arteria iliaca interna); ebenso verhält es sich beim venösen Abfluß.
Je nach Abstand von der Anokutanlinie unterscheidet man zwischen:
Kolorektale Karzinome metastasieren hämatogen über die Vena portae in die Leber und daraufhin in die Lunge, in das Gehirn und in das Skelettsystem. Eine Ausnahme stellen Rektumkarzinome des unteren und z.T. des mittleren Drittels dar, die primär über die Vena cava inferior in die Lunge metastasieren.
Die lymphogene Metastasierung der Kolonkarzinome erfolgt insbesondere über mesenteriale Lymphknoten, während sich Rektumkarzinome des oberen Drittels über paraaortale Lymphknoten ausbreiten. Rektumkarzinome des mittleren Drittels metastasieren zusätzlich über Lymphknoten der Beckenwand, die des unteren Drittels zusätzlich über inguinale Lymphknoten.
Die lokale Ausbreitungstendenz wird maßgeblich durch die Lageverhältnisse zum Peritoneum bestimmt. Dabei kann es beispielsweise zur Infiltration der Harnblase oder des Dünndarms kommen.
Bis zu 10 % der KRK, insbesondere Tumore des tiefen Rektums, können bei digital-rektaler Untersuchung ertastet werden. Als Screening eignet sich der Stuhltest auf okkultes Blut (FOBT). Dabei wird eine Stuhlprobe laborchemisch untersucht und ggf. vorhandenes Hämoglobin nachgewiesen. Bei einem positiven Befund sollte sich eine endoskopische Untersuchung des gesamten Dickdarms anschließen.
Die Koloskopie mit Entnahme von Probebiopsien besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität aller Untersuchungen und stellt somit den diagnostischen Goldstandard dar. Bei nicht durchführbarer Koloskopie (z.B. Verlegung des Darmlumens durch den Tumor) wird zunächst der zugängliche Darmabschnitt endoskopiert und eine virtuelle Koloskopie (CT-Kolonographie) durchgeführt. Innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Operation sollte die Koloskopie nachgeholt werden.
Nebenbefundlich kann sich im Labor eine Tumoranämie zeigen, die zusätzlich durch einen Eisenmangel aufgrund von latenten Blutverlusten verstärkt werden kann.
Neben der Koloskopie sind zur Bestimmung des Tumorstadiums (Staging) und zur Therapieplanung folgende Untersuchungen erforderlich:
Beim Rektumkarzinom sind weitere diagnostische Maßnahmen notwendig:
Die Bestimmung von CA 19-9 wird derzeit (2019) nicht empfohlen.
Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms erfolgt anhand der TNM-Klassifikation und der UICC-Einteilung. Die Dukes-Klassifikationen wird derzeit (2019) nicht mehr empfohlen.
| TNM | Beschreibung |
|---|---|
| Tis | Carcinoma in situ (Submukosa nicht betroffen) |
| T1 | Infiltration der Submukosa |
| T2 | Infiltration der Tunica muscularis |
| T3 | Infiltration der Subserosa (intraperitoneale Anteile) oder des perikolischen bzw. perirektalen Fettgewebes (sekundär retroperitoneale Anteile) |
| T4 | Infiltration des viszeralen Peritoneums (T4a) oder anderer Strukturen (T4b) |
| N1 | 1 - 3 regionäre Lymphknoten |
| N2 | 4 - 6 (N2a) bzw. über 7 regionäre Lymphknoten (N2b) |
| M1 | Fernmetastasen: ein Organ (M1a) bzw. mehrere Organe oder Peritonealkarzinose (M1b) |
| UICC-Stadium | TNM | |
|---|---|---|
| 0 | Tis | |
| I | bis T2, N0, M0 | |
| II | IIa | T3, N0, M0 |
| IIb | T4a, N0, M0 | |
| IIc | T4b, N0, M0 | |
| III | IIIa | bis T2, N1, M0 oder T1, N2a, M0 |
| IIIb | T3/T4, N1, M0 oder T2/T3, N2a, M0 oder T1/T2, N2b, M0 | |
| IIIc | T4a, N2a, M0 oder T3/T4a, N2b, M0 oder T4b, N1/N2, M0 | |
| IV | IVa | M1a |
| IVb | M1b | |
Makroskopisch unterscheidet man zwischen polypösen, ulzerösen, diffus wachsenden, infiltrierenden und szirrhösen KRK.
Histologisch sind 95 % der kolorektalen Karzinome Adenokarzinome (Adenom-Karzinom-Sequenz). Sehr seltene Sonderformen des kolorektalen Karzinoms sind:
Andere kolorektale Tumore sind z.B. Karzinoide oder Lymphome.
Je nach Stadium beinhaltet die Therapie initial eine primäre lokale chirurgische Sanierung, adjuvante und neoadjuvante Therapien sowie radioonkologische Verfahren.
Die Operation kann offen oder laparoskopisch durchgeführt werden. Art und Ausmaß der Resektion werden durch die Lokalisation, die versorgenden Gefäße und das entsprechende Lymphabflussgebiet vorgegeben. Die Operationstechnik ist abhängig von der Lokalisation des Primärtumors.[1] Onkologische Grundsätze für die Operation sind:
Alle Patienten mit einem Kolonkarzinom, die keine oder operable Lungen- und/oder Lebermetastasen besitzen, werden durch eine offene Operation behandelt; vorausgesetzt es liegen keine allgemeinen Kontraindikationen für eine Operation vor. Essentieller Bestandteil der operativen Therapie ist die komplette mesokolische Exzision (CME).
| Lokalisation | Operation |
|---|---|
| Zäkum; Colon ascendens | Hemikolektomie rechts |
| rechte Flexur; Colon transversum (proximal) | erweiterte Hemikolektomie rechts |
| Colon transversum (mittleres Drittel) | Transversumresektion, ggf. erweiterte Hemikolektomie rechts |
| Colon transversum (distal); linke Flexur | erweiterte Hemikolektomie links |
| Colon descendens; Sigma (proximal) | Hemikolektomie links |
| Sigma (mittleres Drittel und distal) | onkologische Sigmaresektion |
Nach einer R0-Resektion des Primärtumors kann sich eine adjuvante Chemotherapie anschließen. Indikationen sind:
Kontraindikationen sind beispielsweise eine schwere Herzinsuffizienz, eine Leberzirrhose (Child B oder C) oder eine terminale Niereninsuffizienz. Eine obere Altersbegrenzung existiert nicht, wobei nur wenige Daten für Patienten im Alter über 75 Jahre vorliegen. Für eine Objektivierung von Komorbiditäten wird der Einsatz von Instrumenten des Geriatrischen Assessment empfohlen.
Eine neoaduvante Therapie beim Rektumkarzinom in Form einer Radiatio oder einer Radiochemotherapie (mit 5-Fluoruracil oder Capecitabin) kann die Lokalrezidivrate um bis zu 50 % reduzieren, führt jedoch nicht zu einem signifikanten Überlebensvorteil.[2] Sie ist indiziert bei UICC-Stadium II und III bei Rektumkarzinomen im mittleren und unteren Drittel. Weiterhin kommt sie in Frage bei Tumoren des oberen Drittels, wenn zusätzliche Risikofaktoren vorliegen (z.B. ausgedehnter Lymphknotenbefall).
Eine präoperative Therapie ist nicht indiziert im UICC-Stadium I sowie in weiteren Ausnahmefällen.
Als totale neoadjuvante Therapie (TNT) wird derzeit ein neuer Behandlungsansatz bezeichnet, bei dem eine neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie erfolgt. Erst anschließend wird der Tumor reseziert. Diese Methode soll die Verträglichkeit und Compliance verbessern.[3]
Standardtherapie von Rektumkarzinomen ist die tiefe anteriore Rektumresektion (TAR) und totale mesorektale Exzision (TME) mit anschließender Rekonstruktion und ggf. Anlage eines protektiven Ileostomas. Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels erfolgt eine partielle mesorektale Exzision (PME).
Die laparoskopische Resektion kann bei geeigneten Tumoren ebenso wie offene Verfahren empfohlen werden. Bei einem Carcinoma in situ und ggf. im Stadium I ist weiterhin eine transanale Lokalexzision möglich.
Nach einer Operation kann eine adjuvante Therapie erfolgen. Eine Radiochemotherapie ist indiziert bei Rektumkarzinomen ab Stadium II bei Vorliegen von Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv (z.B. R1-Resektion) ansonsten ab Stadium III. Alternativ kann nach R0-Resektion im Stadium II oder III eine adjuvante Chemotherapie analog zum Kolonkarzinom erfolgen.
Bei R0-resektablen Metastasen der Leber oder Lunge ist eine kurative Behandlung möglich. Kriterien der Operabilität sind z.B.:
Weiterhin kommen lokalablative Verfahren in Frage:
Nach individueller Risikoabschätzung kann bei primär nicht resektablen Metastasen auch eine medikamentöse Behandlung erfolgen. Für die Erstlinientherapie kommen folgende Schemata in Frage:
Vor Therapieeinleitung sollte jedoch eine molekularbiologische Diagnostik erfolgen:
Bei RAS-Mutation werden FOLFOX, FOLFIRI oder XELOX empfohlen. Bei RAS-Wildtyp und linksseitigem Primärtumor kann zusätzlich ein Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) verabreicht werden. Bei einer BRAF-Mutation wird i.d.R. FOLFOXIRI appliziert. Liegt eine Mikrosatellitenstabilität vor, kann die Erstlinienbehandlung je nach RAS-Status erfolgen, wobei später die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren möglich ist.
Als Zweitlinientherapeutika werden z.B. Aflibercept, Ramucirumab, Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib angewendet.
Bei reduziertem Allgemeinzustand, der keine intensive Chemotherapie erlaubt, sowie im Stadium IVb liegt eine palliative Situation vor. Dabei kommen je nach Situation z.B. folgende Behandlungen in Frage:
80 % der Rezidive treten in den ersten beiden Jahren nach Behandlung auf. Aus diesem Grund kommt der Nachsorge eine große Bedeutung zu. Je nach Stadium erfolgt eine regelmäßige Kontrolluntersuchung mit CEA-Bestimmung sowie die Durchführung einer Abdomensonographie und einer Koloskopie. Bei Rektumkarzinomen sind weiterhin regelmäßige Sigmoidoskopien und die Anfertigung eines Röntgen-Thorax obligat.
Die wichtigste Vorsorgeuntersuchung ist die Koloskopie. Im Rahmen dieser Untersuchung können Vorstufen des kolorektalen Karzinoms (wie z.B. Darmpolypen) entfernt werden. Zur Früherkennung kolorektaler Karzinome wird ab dem 50. Lebensjahr alle zehn Jahre eine Koloskopie empfohlen, wobei sie derzeit (2019) erst ab dem 55. Lebensjahr von den gesetzlichen Krankenkassen (GKV) erstattet wird.
Bei vollständiger und unauffälliger Koloskopie sind im Intervall keine weiteren Maßnahmen notwendig. Personen, die eine Koloskopie ablehnen, kann alle 5 Jahre eine Sigmoidoskopie und zusätzlich ein jährlicher fäkaler okkulter Bluttest (FOBT) angeboten werden. Ein positives FOBT-Ergebnis macht eine endoskopische Untersuchung des gesamten Kolons erforderlich. Die Sigmoidoskopie wird derzeit (2019) nicht von der GKV erstattet.
Der immunologische FOBT (iFOBT) besitzt eine hohe Spezifität (> 90 %) und eine höhere Sensitivität im Vergleich zum herkömmlichen Guajak-Test (Hämoccult-Test, gFOBT), jedoch stellt er aktuell (2019) keine Kassenleistung dar. Da nicht alle kolorektalen Karzinome bluten, ist der FOBT zur Früherkennung eines Karzinoms grundsätzlich weniger geeignet als die Koloskopie.
Derzeit (2019) nicht zur Früherkennung empfohlene Verfahren sind:
Inzwischen existiert ein weiterer Bluttest, der sog. Septin-9-Test. Er weist methylierte Septin-9-Gene (SEPT9) im Blutplasma mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) nach. Im Darmkrebsgewebe sind - in Gegensatz zur gesunden Dickdarmschleimhaut - die Cytosinreste des Septin-9-Gens methyliert. Anhand dieses tumorspezifischen Methylierungsmusters kann man zellfreie DNA erkennen, die von den Tumorzellen ins Blut abgegeben wird. Eine Bewertung dieser diagnostischen Methode seitens der deutschen Fachgesellschaften steht noch aus.
Bei Risikopersonen gelten besondere Richtlinien zur Vorsorge:
Werden in der Koloskopie Polypen sichtbar und diese abgetragen (Polypektomie), gelten spezielle Richtlinien zur Nachsorge. Beispielsweise beträgt das empfohlene Intervall bis zur Kontroll-Koloskopie < 3 Jahre, wenn über 5 Adenome nachgewiesen wurden.
Maßnahmen zur Primärprävention sind:
Aufgrund mangelhafter Datenlage kann keine spezifische Diätempfehlung zur Reduktion des KRK-Risikos gegeben werden. Jedoch sollten grundsätzlich folgende Aspekte beachtet werden:
Ein Zusammenhang zwischen Nahrungszubereitung oder Nahrungsfettkomponenten (z.B. Transfettsäuren) und KRK-Risiko besteht nicht. Auch eine Assoziation zur Aufnahme von Acrylamid konnte widerlegt werden. Die Einnahme von Supplementen von Vitaminen (incl. Ascorbinsäure und Folsäure), Kalzium, Magnesium und Selen sollte nicht erfolgen.
Zwar konnten Coxibe, Statine, Acetylsalicylsäure und eine Hormontherapie in einigen Studien einen protektiven Effekt zeigen, jedoch sind sie aufgrund der widersprüchlicher Datenlage und der potenziellen Nebenwirkungen nicht zur Prophylaxe des KRK geeignet.
Die Prognose des kolorektalen Karzinoms ist abhängig von dem Tumorstadium, der Qualität der operativen Therapie und von weiteren Risikofaktoren. Beispielsweise beträgt beim Rektumkarzinom die 5-Jahres-Überlebensrate > 90 % im Stadium 0, 40 bis 50 % im Stadium III und < 5 % im Stadium IVb.
In den letzten Jahrzehnten konnte die Prognose aufgrund der Optimierung des chirurgischen Vorgehens sowie des Einsatzes einer Radiotherapie deutlich verbessert werden, sodass man aktuell beim Rektumkarzinom von einer stadienübergreifenden 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von über 70 % ausgeht.[4]
Tags: Dickdarmkrebs
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01.04.2003
Stellungnahme zu Ramucirumab bei kolorektalen Karzinomen
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie
04.07.2016
