Morbus Crohn

Die Inzidenz des Morbus Crohn liegt bei etwa 2 bis 3 auf 100.000 Einwohner. Die Prävalenz beträgt etwa 250 bis 500 auf 100.000. In den letzten Jahren hat die Anzahl der Erkrankungen deutlich zugenommen. Die Krankheit tritt geschlechtsunspezifisch auf. Betroffen sind vor allem junge Erwachsene zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr.

Die Entstehung des Morbus Crohn ist bis heute (2026) nicht eindeutig verstanden. Eine Reihe von Entstehungsmechanismen werden in der Fachliteratur angenommen und untersucht. Generell lässt sich eine familiäre Häufung beobachten, sodass eine genetische Disposition anzunehmen ist.

Neuere Theorien gehen von einer komplexen Barriereerkrankung aus. Die Darmschleimhaut bildet mit der ihr aufgelagerten Schleimschicht, die antimikrobielle Peptide (Defensine) enthält, eine funktionelle Einheit. Bei Morbus Crohn scheint die gestörte Defensinbildung eine zentrale Rolle zu spielen. Sie führt zusammen mit anderen Faktoren zu einer reduzierten antimikrobiellen Abwehr und zu einer Veränderung des Mikrobioms. Die eindringenden Bakterien induzieren dann eine lokale Entzündung, die zu einer entgleisten Immunreaktion führen kann.

Dabei spielen wahrscheinlich auch autoimmunologische Prozesse eine Rolle. Bei einigen Patienten lassen sich Antikörper gegen die RNA bestimmter Zellen des Colons nachweisen. Auch das gute Ansprechen von Corticoiden und Besserung unter Nahrungskarenz sprechen für einen immunologischen Prozess.

Eine weitere Hypothese macht bestimmte Mikroorganismen bzw. das darmeigene Mikrobiom für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich. In einigen Studien wurde Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) als möglicher Auslöser des Morbus Crohn vorgeschlagen, der eine ähnliche Erkrankung, die Paratuberkulose, bei Rindern hervorruft.

Ernährungsgewohnheiten (beispielsweise Süßigkeiten), Zigarettenrauch und orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille) scheinen das Erkrankungsrisiko zu erhöhen. Für das immer wieder vermutete infektiöse Geschehen durch einen Befall mit Rotaviren, Mykobakterien oder Pseudomonasstämmen sind bis jetzt keine ausreichenden Anhaltspunkte gefunden worden.

Auch psychosomatische Faktoren werden immer wieder diskutiert. Man hat versucht, Zusammenhänge zu psychischen Erkrankungen (beispielsweise Depressionen) herzustellen.

Genetik

Etwa die Hälfte der Crohn-Patienten tragen zumindest auf einem Allel des NOD2-Gens (auch CARD15, Chromosom 16) eine Loss-of-Function-Mutation. Dieses Gen kodiert für einen zytosolischen Pattern-Recognition-Rezeptor für das bakterielle Zellwand-Spaltprodukt Muramyldipeptid. Der Mechanismus der Crohn-Prädisposition ist unklar, es wird eine kompensatorische Überaktivierung anderer immunologischer Mechanismen angenommen.

Drei häufig assoziierte Mutationen wurden bisher beschrieben:^[1]

• p.Arg702Trp (p.R702W, c.2104C>T)
• p.Gly908Arg (p.G908R, c.2722G>C)
• p.1007fs (c.3019-3020insC)

Das Risiko an Morbus Crohn zu erkranken, ist bei homozygoten Patienten stark (hundertfach), bei heterozygoten auf über das Doppelte erhöht. Die Mehrzahl der Mutationsträger leidet jedoch nicht an einer CED.

Eine pathologische Untersuchung, vor allem nach Biopsie von Mucosa aus dem Ileum- oder Colonbereich, ergibt im Regelfall die endgültige Diagnose. Die gängigen pathologischen Veränderungen finden sich im Folgenden:

• Makroskopische Veränderungen:
  • Gartenschlauchphänomen: Durch Fibrosierung verursachte Segmentstenosen
  • Pflastersteinphänomen (Pflasterstein-Relief): Abschnitte entzündeter Schleimhaut wechseln sich mit tiefen Ulzerationen ab, wodurch ein pflastersteinartiges Aussehen entsteht
  • Entzündlicher Konglomerattumor: Verschiedene Darmabschnitte verkleben miteinander
  • Vergrößerung benachbarter Lymphknoten
• Histologische Veränderungen:
  • Massive Invasion der Darmwand durch Lymphozyten, (eosinophile) Granulozyten und Histiozyten, Hyperplasie der zugehörigen Lymphknoten in etwa 70 % der Fälle
  • Bildung von nicht-verkäsenden Granulomen (Epitheloidzellgranulome und Mikrogranulome), sowie mehrkernige Riesenzellen in etwa 40 % der Fälle

Der Morbus Crohn beginnt meistens beim jungen Erwachsenen mit unspezifischen Symptomen. Dazu gehören Müdigkeit, Gewichtsverlust, Schmerzen im rechten Unterbauch und (meist unblutige) Durchfälle. Daneben können Fieber, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Weiter können Analfissuren, Fisteln und extraintestinale Manifestationen auftreten. Darunter auch schmerzhafte Ulzera und Aphthen in der Mundhöhle.

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Extraintestinale Manifestationen

• Haut/Schleimhaut: Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, endogenes Ekzem, Acrodermatitis enteropathica, Aphthen
• Gelenke: Arthritis, Sakroiliitis, ankylosierende Spondylitis
• Augen: Uveitis, Keratitis, Episkleritis
• Lunge, Atemwege: insbesondere Bronchiektasen, seltener z.B. Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, Pleuraergüsse oder opportunistische Infektionen
• Gefäße: Vaskulitis, Thrombosen, Thromboembolien
• Niere: Glomerulonephritis, Nephrolithiasis
• Leber und Gallenwege: Fettleber, Leberabszess, primär-sklerosierende Cholangitis (bei ca. 5 % der Colitis-ulcerosa-Patienten)
• Amyloidose

siehe auch: Pulmonale Manifestationen bei CED

Aufgrund der chronischen oder intermittierenden Entzündungen in Abschnitten des Magen-Darm-Traktes, kann es zu einer Reihe von Komplikationen kommen:

• Mechanischer Ileus: Verschlüsse von Darmabschnitten können anfangs häufig durch Einengung des betroffenen Darmsegmentes während des entzündlichen Prozesses bedingt sein. In späteren Stadien werden diese durch fibröse Strukturen verursacht. Die Häufigkeit eines Ileus wird mit etwa 20 % bis 30 % aller Patienten angegeben.
• Fisteln: Fisteln treten im chronischen Verlauf recht häufig auf, und können verschiedene Räume verbinden: kutan, enteroenteritisch, enterovesikal, enterovaginal, peranal, rektal. Seltener hingegen sind Fisteln in der freien Bauchhöhle, da die Umgebung des Darms meist stark verwachsen ist.
• Abszesse: intra- und retroperitoneale Abszesse treten auf.
• Intestinale Blutungen
• Toxisches Megakolon: Dieses vor allem bei Colitis ulcerosa auftretende Symptom wird gelegentlich auch beim Morbus Crohn beschrieben.
• Karzinome: Vor allem für Dünndarmkarzinome besteht eine erhöhte Disposition.
• Megaloblastäre Anämie durch Malabsorption von Vitamin B12 im terminalen Ileum

Die Diagnose des Morbus Crohn wird durch das klinische Erscheinungsbild sowie eine Kombination aus endoskopischen, histologischen, bildgebenden und laborchemischen Methoden gestellt.

Endoskopie

In der Initialdiagnostik wird eine Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien durchgeführt, wobei mindestens je 2 Biopsien aus dem Ileum sowie aus 5 Segmenten des Kolons einschließlich des Rektums entnommen werden. Im endoskopischen Bild lassen sich bereits im Frühstadium Schleimhautläsionen und fleckige Rötungen erkennen, während eines aktiven Schubs finden sich Ulzerationen, Fissuren sowie Fisteln. Stenosen sind dabei eher eine Spätfolge.

Da mehr als 30 % der Morbus-Crohn-Patienten histologisch einen Magenbefall aufweisen, was therapeutische Konsequenzen haben kann, wird in der Initialdiagnostik ergänzend eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) empfohlen.

Bei Verdacht auf Dünndarmbefall und unauffälligen Befunden in MRT und Darmsonografie kann eine Kapselendoskopie durchgeführt werden. Zum Ausschluss relevanter Stenosen wird dabei vorab der Einsatz einer Patency-Kapsel empfohlen.

Labor

Beim Morbus Crohn sind typischerweise die Entzündungsparameter (BSG und CRP) erhöht. Das CRP korreliert annäherungsweise mit der klinischen Aktivität und eignet sich als Verlaufsparameter, schließt jedoch bei negativem Wert einen aktiven Schub nicht aus. Üblicherweise findet sich im Differentialblutbild eine Leukozytose

Zur Differenzierung gegenüber funktionellen Beschwerden wird die quantitative Bestimmung von fäkalem Calprotectin eingesetzt. Es weist eine Sensitivität von 93 % und eine Spezifität von 96 % für das Vorliegen einer CED auf und korreliert zudem gut mit der endoskopischen Aktivität.

Eine genetische Testung (NOD2) sowie der routinemäßige Einsatz serologischer Marker wie ASCA oder ANCA werden zur Diagnosestellung nicht empfohlen, da die Sensitivitäten und Spezifitäten für diesen Zweck nicht ausreichen.

Bildgebung

In der Initialdiagnostik wird eine Dünndarmdiagnostik zur Erfassung von Lokalisation und Ausdehnung des Befalls durchgeführt. Als gleichwertige primäre Verfahren stehen die Darmsonografie und die MRT-Enterographie (MRE) zur Verfügung. Beide Verfahren eignen sich auch zur Detektion extramuraler Komplikationen wie Abszessen und Fisteln.

Die Abdomensonographie lässt im Ultraschall die für Morbus Crohn charakteristische segmentale Verdickung von Abschnitten der Darmmukosa erkennen.

Eine CT-Untersuchung wird aufgrund der Strahlenexposition nicht routinemäßig eingesetzt und bleibt Notfallsituationen oder der fehlenden Verfügbarkeit alternativer Verfahren vorbehalten.

In der Röntgenuntersuchung nach Sellink imponiert mit Kontrastmittel besonders ein sogenanntes "Pflastersteinrelief"; gelegentlich lassen sich Fisteln und segmentale Stenosen erkennen. Dieses Verfahren wird durch MRE und Darmsonografie weitgehend ersetzt.

Verlaufsdiagnostik

Nach Therapiebeginn oder -wechsel werden innerhalb der ersten drei Monate zur Evaluation des Therapieansprechens neben klinischen Parametern CRP und/oder fäkales Calprotectin sowie eine Darmsonographie herangezogen. Eine endoskopische Kontrolle zur Beurteilung der Mukosaheilung kann nach 6–9 Monaten erfolgen, wenn sich daraus eine therapeutische Konsequenz ergibt.

Bei sekundärem Wirkverlust auf eine TNF-α-Antikörpertherapie wird ein reaktives therapeutisches Drug Monitoring (TDM) mit Bestimmung von Wirkstoffspiegeln und Anti-Drug-Antikörpern empfohlen.

Bei schwerem akutem Schub oder therapierefraktärem Verlauf wird zudem eine Untersuchung auf Clostridioides difficile und Cytomegalievirus durchgeführt.

Da die Symptomatik des Morbus Crohn besonders zu Beginn der Erkrankung unspezifisch ist, ist eine umfassende Differentialdiagnose unumgänglich. Dabei muss besonders an die folgenden Erkrankungen gedacht werden.

• Appendizitis
• Divertikulitis
• Yersiniose
• Darmtuberkulose
• Colitis ulcerosa
• Idiopathische myointimale Hyperplasie mesenterialer Venen (IMHMV)

Differentialdiagnose Colitis ulcerosa vs. Morbus Crohn

Bei 10 % der Betroffenen ist eine sichere Differenzierung nicht möglich ("indeterminierte Colitis") oder die anfängliche Diagnose muss später revidiert werden ("Konversionsfälle").

Um den Morbus Crohn in aktive und chronische Stadien einzuteilen, benutzt man den sogenannten Crohn's Disease Acivity Index (CDAI) nach Best, bei dem für bestimmte Kriterien Punkte vergeben werden. Ist der CDAI >150, handelt es sich um einen akuten behandlungsbedürftigen Schub.

Ziel der Therapie ist die Induktion und der Erhalt einer steroidfreien Remission sowie die Normalisierung der Lebensqualität. Dabei unterscheidet sich die Behandlung eines akuten Schubes grundsätzlich von der Langzeittherapie. Vor Einleitung oder Änderung einer medikamentösen Therapie wird die entzündliche Aktivität durch laborchemische und bei Bedarf bildgebende Verfahren objektiviert.

Akuter Schub

Die Behandlung eines akuten Schubes richtet sich nach seiner Schwere. Basismaßnahme ist eine Diät, gegebenenfalls kombiniert mit parenteraler Ernährung oder voll resorbierbarer, ballaststoffarmer Flüssignahrung.

Mesalazin wird aufgrund fehlender ausreichender Wirksamkeit heute nicht mehr regelhaft zur Behandlung des Morbus Crohn empfohlen.

Bei Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons mit leichter Entzündungsaktivität kommt Budesonid p.o. als primäre Therapie zum Einsatz, da es durch seinen ausgeprägten First-Pass-Effekt vorwiegend lokal im Darm wirkt. Bei hoher Krankheitsaktivität werden systemisch wirksame Glukokortikoide (z.B. Prednison) eingesetzt.

Beim steroidrefraktären Morbus Crohn mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität werden TNF-α-Antikörper, Ustekinumab, Vedolizumab sowie die seit 2022 bzw. 2023 zugelassenen Substanzen Risankizumab und Upadacitinib eingesetzt (siehe Langzeittherapie).

Ist der Schub medikamentös nicht zu durchbrechen, kommen Zytostatika wie Azathioprin und Methotrexat zum Einsatz. Ziel der akuten Therapie ist die Remission.

Langzeittherapie

Ziel der Langzeittherapie ist der Erhalt einer steroidfreien klinischen Remission mit Normalisierung der Lebensqualität. Darüber hinaus wird heute ein Treat-to-Target-Ansatz verfolgt, der neben der klinischen Symptomkontrolle auch die Normalisierung von Entzündungsparametern (z.B. CRP und fäkales Calprotectin) sowie eine endoskopische Remission bzw. Mukosaheilung anstrebt.

Systemische Steroide werden zur Remissionserhaltung nicht eingesetzt, da kontrollierte Studien keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo belegen.

Immunsuppressiva

Zur Immunsuppression werden Azathioprin oder 6-Mercaptopurin als Thiopurin-Analoga eingesetzt. Als Alternative steht Methotrexat zur Verfügung. Die potenziellen Nebenwirkungen dieser Arzneistoffe machen ein engmaschiges Monitoring notwendig. Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit hochwirksamer Biologika und zielgerichteter Therapien hat die Bedeutung von Thiopurinen in den letzten Jahren abgenommen.

TNF-α-Blocker

Vor allem bei jüngeren, steroidsensiblen Crohn-Patienten kommt eine Therapie mit TNF-α-Blockern in Betracht. Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper wie Infliximab, Adalimumab oder Certolizumab. Da durch ihre Anwendung eine ruhende Tuberkulose reaktiviert werden kann, muss vor Therapiebeginn eine Infektion mit Tuberkelbakterien ausgeschlossen werden.

Integrin-Antagonisten

Integrin-Antagonisten wie Vedolizumab blockieren selektiv bestimmte Adhäsionsmoleküle (Integrine) auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten und verhindern so deren Einwanderung ins Gewebe, wodurch der Entzündungsprozess unterdrückt wird.

Interleukin-Inhibitoren

Interleukin-Inhibitoren wirken entzündungshemmend. Ustekinumab bindet als monoklonaler Antikörper an die gemeinsame p40-Untereinheit der Zytokine Interleukin-12 und Interleukin-23 und blockiert deren Wirkung. Darüber hinaus sind mit Risankizumab, Guselkumab und Mirikizumab spezifische IL-23-p19-Inhibitoren zur Behandlung des Morbus Crohn zugelassen.

Interleukin-Inhibitoren werden eingesetzt, wenn konventionelle Therapien oder andere Biologika nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden.

Januskinase-Inhibitoren

Upadacitinib ist ein selektiver Januskinase-Inhibitor, der seit April 2023 in Deutschland für Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn zugelassen ist, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben.

Cave: Für Upadacitinib und alle JAK-Inhibitoren bestehen regulatorische Sicherheitshinweise hinsichtlich eines erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen. Bei Patienten ab 65 Jahren, aktiven oder langjährigen Rauchern sowie Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder erhöhtem Malignomrisiko kommen JAK-Inhibitoren daher nur dann zum Einsatz, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.

Ausschließliche enterale Ernährung

Die ausschließliche enterale Ernährung (EEN) wird primär bei Kindern mit Morbus Crohn zur Remissionsinduktion eingesetzt, bei denen sie der Steroidtherapie gleichwertig ist und zusätzlich den Vorteil eines positiven Effekts auf das Körperwachstum bietet. Sie ist eine Flüssigdiät mit Oligopeptiden oder ganzen Proteinen, die oral oder per Sonde verabreicht wird, und dauert etwa 8 Wochen. Bei Erwachsenen kann eine EEN eingesetzt werden, wenn die medikamentöse Therapie wegen unerwünschter Wirkungen nicht vertragen wird oder der Patient diese ablehnt.

Chirurgische Therapie

Eine Entfernung befallener Darmabschnitte führt zu keiner definitiven Heilung, ist aber bei schwereren Fällen unerlässlich, um schwere Komplikationen wie Stenosen, Fisteln, Abszesse oder Perforationen zu vermeiden. Dabei muss so gewebeschonend wie möglich vorgegangen werden; im Dünndarm kann eine Strikturoplastik das Darmlumen erweitern, ohne dass Darmteile entfernt werden müssen.

Bei isoliertem Befall der Ileozökalregion wird die laparoskopische Ileozökalresektion als gleichwertige Therapieoption zur medikamentösen Behandlung mit Infliximab eingestuft. Langzeitdaten zeigen, dass Patienten nach primärer Resektion seltener eine Biologikatherapie benötigen als Patienten unter primärer Infliximab-Therapie.

Beim Morbus Crohn handelt es sich um eine chronische Erkrankung mit hoher Rezidivrate. Komplikationen machen in etwa 90 % aller Fälle eine operative Therapie erforderlich, die aber zu keiner definitiven Heilung führt, sondern nur die Komplikationen behebt. Unter adäquater Therapie ist die Lebenserwartung der Betroffenen kaum eingeschränkt.

• Deutsche Morbus-Crohn-/Colitis-ulcerosa-Vereinigung (DCCV e.V.)
• Kompetenznetz Darmerkrankungen e.V.

• AWMF - S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn, AWMF-Registernummer: 021-004, 2024

• Bildquelle für Flexikon-Quiz: ©Andrea Piacquadio / Pexels