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Defensin

1 Definition

Defensine sind antimikrobielle Peptide, die aus ca. 33-51 Aminosäuren bestehen, die drei Disulfidbrücken ausbilden. Sie kommen bei allen Tieren und höheren Pflanzen vor.

2 Wirkmechanismus

Die Wirkungsweise der Defensine ist bisher (2019) noch nicht vollständig geklärt. Vermutlich interagieren ihre kationischen und hydrophoben Aminosäurereste mit der negativen Ladung der Erregermembran. Dadurch steigt die Permeabilität der Membran und es entsteht eine Pore, sodass weitere Defensinmoleküle in das Periplasma gelangen. Innerhalb der Erregerzelle können sie dann mit der DNA oder RNA interagieren. Die bakterielle Zellmembran wird bevorzugt attackiert, da sie mehr negative Ladungen als die der eukaryotischen Zelle enthält. In höheren Konzentrationen wirken Defensine jedoch auch zytotoxisch auf die Wirtszellen.

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3D-Modell: Menschliches Beta-Defensin

3 Defensine bei Menschen

Defensine sind ein Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr von mikrobiellen Erregern. Die hohe Konzentration in der Muttermilch spielt eine wichtige Rolle für den neonatalen immunologischen Schutz. Neben der antimikrobiellen Wirkung spielen sie auch eine Rolle in Entzündungsprozessen, Wundheilung und Regulation der spezifischen Immunantwort. Beim Menschen sind bisher zehn Defensine beschrieben worden, die alle durch ein gemeinsames Gen-Cluster auf dem Chromosom 8 p23.1 kodiert werden. Die α-Defensine (human neutrophil defensins, HNP) werden vor allem von neutrophilen Granulozyten und Paneth-Zellen gebildet. β-Defensine (human β-Defensins, hBD) werden dagegen hauptsächlich von Epithelzellen sezerniert.

3.1 α-Defensin 1 bis 3

Die humanen α-Defensine 1, 2 und 3 werden von dendritischen Zellen und neutrophilen Granulozyten sezerniert und haben antibakterielle, fungizide, antivirale und antiparasitäre Aktivitäten. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Höhe der Expression durch den Cholesterinspiegel im Serum beeinflusst wird.[1] Auch bei Menschen mit Diabetes mellitus werden erhöhte Spiegel nachgewiesen. α-Defensin 1 stellt möglicherweise einen therapeutischen Ansatz zur Neutralisation von Milzbrandtoxin dar.[2]

3.2 α-Defensin 4

Das humane α-Defensin 4 (HAD-4) wird auch als Corticostatin bezeichnet, da es die ACTH-abhängige Glukokortikoid-Synthese hemmt. Es wird hauptsächlich von neutrophilen Granulozyten synthetisiert und sezerniert.

3.3 α-Defensin 5

Der primäre Syntheseort von α-Defensin 5 sind die Paneth-Zellen im Ileum. Außerdem wird es in neutrophilen Granulozyten und Epithelzellen des Intestinums, des respiratorischen und urogenitalen Trakts gebildet.

3.4 α-Defensin 6

Dieses Defensin wird nur durch intestinale Paneth-Zellen in den Lieberkühn-Krypten des Dünndarms synthetisiert. Das Peptid wird zuerst von Thioredoxin, ein Enzym der Paneth-Zellen, verkürzt. Dann heftet es sich an die Oberfläche von Bakterien. Dort entsteht ein feines System von Peptidfibrillen, die das Bakterium umhüllt (microbial trapping).[3]

3.5 β-Defensin 1

β-Defensin 1 wird von Epithelzellen exprimiert. Die antimikrobielle Funktion ist unklar, es spielt jedoch eine Rolle bei der Differenzierung von Keratinozyten sowie pathophysiologisch bei verschiedenen Karzinomen und bei der zystischen Fibrose.[4] Desweiteren kann es als Biomarker für den Schweregrad von COPD und Asthma bronchiale angesehen werden.[5]

3.6 β-Defensin 2

Dieses auch als skin-antimicrobial peptide 1 (SAP1) bezeichnete Defensin wird von neutrophilen Granulozyten und Epithelzellen nach Kontakt mit Mikroorganismen exprimiert. Es bekämpft gramnegative Bakterien und Hefepilze, ist aber unwirksam gegenüber dem grampositiven Staphylococcus aureus. Es kann außerdem als Biomarker für Psoriasis verwendet werden.[6]

3.7 β-Defensin 3

β-Defensin 3, auch skin-antimicrobial peptide 2 (SAP2) genannt, wird physiologisch in fast allen Epithelzellen gebildet. Es besitzt eine antibakterielle Aktivität gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien incl. MRSA und VRE. In Entzündungsprozessen spielt es eine antiinflammatorische Rolle, da es die LPS-induzierte Produktion von Sauerstoffradikalen sowie von proinflammatorischen Zytokinen hemmt.

3.8 β-Defensin 4

Die physiologische Funktion von β-Defensin 4 ist noch weitestgehend ungeklärt. Es zeigt eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Unter bestimmten pathologischen Bedingungen wird es in der Epidermis exprimiert.

4 Klinik

Möglicherweise spielt ein Mangel an β-Defensin 2 und 3 sowie α-Defensin eine wichtige pathogenetische Rolle bei Morbus Crohn. Dies würde eine beeinträchtigte Darmbarriere und ein verändertes Mikrobiom erklären. Der beim Morbus Crohn beschriebene Defekt des NOD2-Rezeptors wird für die verminderte Defensinsynthese verantwortlich gemacht.[7]

5 Plectasin

2001 wurde das Defensin Plectasin im Pilz Pseudoplectania nigrella entdeckt.[8] Es hemmt den bakteriellen Zellwandaufbau durch Bindung an Lipid II.[9] Außerdem aktiviert es das Immunsystem. Es zeigte in einigen Studien (unter anderem am Maus-Infektionsmodell) eine hohe Wirksamkeit gegenüber Pneumokokken.[10] Dieser Stoff gilt als vielversprechende, zukünftige Leitsubstanz für neue Antibiotika.

6 Defensin-Mimetikum

Als Defensin-Mimetikum wird ein Membran-adressierendes Antibiotikum beschrieben, welches einem Defensin nachempfunden, jedoch synthetisch hergestellt ist. Zu diesen komplett neuartigen Antibiotika zählt der PDE4B2- und PDE3A-Hemmer Brilacidin (PMX-30063). Klinische Phase-II-Studien haben für intravenös appliziertes Brilacidin bei schweren Haut- und Weichteilinfektionen mit multiresistenten grampositiven Bakterien ähnliche Ergebnisse wie Daptomycin ergeben.[11][12]

7 Retrocyclin

Beim Menschen werden die θ-Defensin-Gene in eine mRNA transkribiert, jedoch aufgrund eines Stoppkodons nicht translatiert. Durch Veränderung des Pseudogens konnte mit Retrocyclin ein synthetischer Stoff hergestellt werden, der eine zukünftige Therapieoption gegen HIV-1 darstellen kann.[13]

8 Quellen

  1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0198885914004546 Li XY et al.] Upregulated expression of human alpha-defensins 1, 2 and 3 in hypercholesteremia and its relationship with serum lipid levels, Human Immunology Volume 75, Issue 11, November 2014, Pages 1104-1109, abgerufen am 14.06.2019
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC555714/ Chun Kim et al.] Human α-defensins neutralize anthrax lethal toxin and protect against its fatal consequences, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 29; 102(13): 4830–4835, abgerufen am 14.06.2019
  3. https://science.sciencemag.org/content/337/6093/477 Chu H et al.] Human α-Defensin 6 Promotes Mucosal Innate Immunity Through Self-Assembled Peptide Nanonets, Science 27 Jul 2012: Vol. 337, Issue 6093, pp. 477-481, abgerufen am 14.06.2019
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11485020 Frye M et al.] Expression of human beta-defensin-1 promotes differentiation of keratinocytes. J Mol Med (Berl). 2001 Jun;79(5-6):275-82, abgerufen am 14.06.2019
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26568662 Baines KJ et al.] Airway β-Defensin-1 Protein Is Elevated in COPD and Severe Asthma.Mediators Inflamm. 2015;2015:407271, abgerufen am 14.06.2019
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19266104 Jansen PA et al.] Beta-defensin-2 protein is a serum biomarker for disease activity in psoriasis and reaches biologically relevant concentrations in lesional skin. PLoS One. 2009;4(3):e4725, abgerufen am 14.06.2019
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3799574/ Ostaff MJ et al.] Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology. EMBO Mol Med. 2013 Oct; 5(10): 1465–1483, abgerufen am 14.06.2019
  8. https://www.nature.com/articles/nature04051 Mygind PH et al.] Plectasin is a peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungus, Nature 437, 975–980 (2005) abgerufen am 14.06.2019
  9. https://science.sciencemag.org/content/328/5982/1168 Schneider T et al.] Plectasin, a Fungal Defensin, Targets the Bacterial Cell Wall Precursor Lipid II, Science, 28 May 2010: Vol. 328, Issue 5982, pp. 1168-1172, abgerufen am 14.06.2019
  10. https://aac.asm.org/content/53/7/3003 Andes D et al.] In Vivo Pharmacodynamic Characterization of a Novel Plectasin Antibiotic, NZ2114, in a Murine Infection Model, Antimicrobial Agents and Chemotherapy Jun 2009, 53 (7) 3003-3009; abgerufen am 14.06.2019
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24936592 Mensa B et al.] Comparative mechanistic studies of brilacidin, daptomycin, and the antimicrobial peptide LL16, Antimicrob Agents Chemother. 58, 5136-45 (2014), abgerufen am 14.06.2019
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27411325 Scott RW et al.] Mimics of Host Defense Proteins; Strategies for Translation to Therapeutic Applications. Curr Top Med Chem. 17,:576-589 (2017), abgerufen am 14.06.2019
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14585219 Mück C et al.] The theta-defensin, retrocyclin, inhibits HIV-1 entry. AIDS Res Hum Retroviruses. 2003 Oct;19(10):875-81., abgerufen am 14.06.2019

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