NOD-like-Rezeptor
Englisch: NOD-like receptor
Definition
NOD-like-Rezeptoren, kurz NLRs, sind eine Klasse der Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRR). Über die Bindung von PAMPs und DAMPs erkennen sie Pathogene und lösen eine Immunantwort aus.
Biochemie
Im Vergleich zu anderen PRRs wie den Toll-like-Rezeptoren sind NOD-like-Rezeptoren keine Transmembranproteine, sondern lösliche Proteine im Zytosol. Sie werden überwiegend in Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen exprimiert, kommen aber auch in Epithelzellen vor.
Struktur
Die Rezeptoren sind durch eine spezifische dreiteilige Domänen-Struktur charakterisiert. Mittig liegt die namengebende NOD-Domäne (nucleotide-binding oligomerization domain) und C-terminal wiederholen sich Leucin-reiche Sequenzen (Leucin-rich-Repeat-Domäne), über die PAMPs erkannt und gebunden werden. N-terminal können verschiedene Domänen vorkommen. Basierend darauf werden die aktuell 22 im Menschen bekannten Rezeptoren in 5 Subgruppen (NLRA, NLRB, NLRC, NLRP und NLRX) eingeteilt. Über die N-terminale Domäne wird bestimmt, welche Signalwege bei Aktivierung der Rezeptoren downstream induziert werden.
Einteilung
| Subgruppe | N-terminale Domäne | Proteine |
|---|---|---|
| NLRA | Transaktivierungsdomäne | |
| NLRB | BIR-Domäne | |
| NLRC | Caspase-Rekrutierungsdomäne | |
| NLRP | Pyrin-Domäne | |
| NLRX | mitochondriales Signalpeptid |
Funktion
Primäre Funktion der NOD-like-Rezeptoren ist die Aktivierung entzündlicher Prozesse. So sind einige NLRs an der Bildung des Inflammasoms beteiligt. Des Weiteren vermitteln NLRs über die Aktivierung des Transkriptionsfaktor NF-κB und MAP-Kaskaden u.a. die Ausschüttung proinflammatorischer und antimikrobieller Substanzen. Die unterschiedlichen Rezeptoren erkennen vermutlich spezifische PAMPs und lösen nach Aktivierung den entsprechenden Signalweg aus. Der genaue Mechanismus ist aber bislang nicht für alle NLRs bekannt.
Andere Pattern-Recognition-Rezeptoren erkennen PAMPs, bevor sie in die Zelle gelangen. Da NOD-like-Rezeptoren intrazellulär lokalisiert sind, wird aktuell davon ausgegangen, dass der Kontakt mit PAMPs über folgende Wege entsteht:
- sie erkennen Pathogene, die von anderen PRRs nicht detektiert wurden und in die Zellen eindringen konnten
- sie erkennen PAMPs, die über die bakterielle Proteinsekretion in die Zelle eingeschleust wurden
- sie erkennen Pathogene bzw. deren Bestandteile, die durch Immunzellen über Phagozytose aufgenommen wurden
Pathologie
Die beiden NOD-like-Rezeptoren NOD1 und NOD2 erkennen Peptidoglycane gramnegativer und grampositiver Bakterien. Sie werden vornehmlich im Darmgewebe exprimiert und spielen vermutlich eine Rolle dabei, kommensale Darmbakterien von pathogenen zu unterscheiden. Mutationen in den kodierenden Genen stehen im Verdacht, an der Entwicklung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn beteiligt zu sein.
Quellen
- Motta et al. NOD-Like Receptors: Versatile Cytosolic Sentinels. Physiological Review, 2015
- Chen et al. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease. Annu Rev Pathol, 2009