Transkriptionsfaktor

Transkriptionsfaktoren, kurz TF, sind regulatorische Proteine, die durch Bindung an spezifische Regionen in der DNA die Rekrutierung der RNA-Polymerase und den Start der Transkription positiv oder negativ modulieren.^[1]

Trotz der unterschiedlichen Gestaltung verschiedener Transkriptionsfaktoren, lässt sich ihre Struktur generalisieren. Die aktive Form ist oftmals ein homo- oder heterodimer, die folgende Domänen enthalten:

• DNA-bindende Domäne (DBD):
  Die DBD vermittelt die Bindung an die DNA. Sie enthält positiv geladene Aminosäuren, die mit der negativ geladenen DNA interagieren können. Die Struktur dieser der DBD kann jedoch unterschiedlich sein und besteht aus mehreren typischen Motiven:
  • Leucin-Zipper
  • Helix-Turn-Helix
  • Helix-Loop-Helix
  • Zinkfinger

• Transkriptionsaktivierende Domäne (TAD):
  Die Domäne bindet weitere regulatorische Aktivatoren.

• Zusätzliche Domänen:
  
  • Dimerisierungsdomäne
  • Inihbierende Domäne
  • Aktivierende Domäne

Transkriptionsfaktoren lassen sich nach mehreren Gesichtspunkten klassifizieren. Sie können prinzipiell unterschieden werden in:

• Generelle (basale) Transkriptionsfaktoren (GTF) oder
• spezifische Transkriptionsfaktoren (STF)

3.1. Generelle Transkriptionsfaktoren

Generelle Transkriptionsfaktoren sind erforderlich für jede RNA-Polymerase II-abhängige Transkription. Ohne deren Präsenz am Promotor kann die Polymerase den Core-Promotor nicht binden. Spezifische Transkriptionsfaktoren (auch als transkriptionelle Aktivatoren und Repressoren bezeichnet) kontrollieren vor allem die Effizienz und Geschwindigkeit die Initiation. Die Erfordernisse und Zusammensetzung der Faktoren ist für jedes Gen unterschiedlich.

Generelle Transkriptionsfaktoren:

• TFIIA (stabilisiert einen Komplex aus TBP und TATA-Box)
• TFIIB (stabilisiert ebenfalls den TBP-TATA-Box-Komplex und bindet an TFIIF)
• TFIID (enthält TBP und TAFs und bindet damit direkt an die TATA-Box)
• TFIIE (rekrutiert die Polymerase)
• TFIIF (rekrutiert die Polymerase)
• TFIIH (rekrutiert die Polymerase und modifiziert die C-terminale Domäne)

3.2. Spezifische Transkriptionsfaktoren

Die spezifischen Transkriptionsfaktoren bilden eine zusätzliche regulatorische Ebene der Transkription durch Bindung von Enhancern und Silencern. Diese sind meist kurze konservierte Signalsequenzen in der DNA. Sie können tausende Basenpaare von der eigentlich Transkriptionsinitiationsstelle entfernt sein. Durch eine Biegung in der DNA können gebundene Transkriptionsfaktoren mit dem Präinitiationskomplex interagieren.^[2]

Beispiele:

• MEF2C
• MECP2
• AP-1
• C-Myc
• ETS
• FOXP2
• KLF15

Die Bindung der Transkriptionsfaktoren erfolgt sequentiell.

1. Zuerst bindet TFIID (enthält das TATA-Box bindende Protein) direkt die TATA-Box
2. Dieser Komplex wird durch TFIIA stabilisiert
3. TFIIB verbindet nun TBP mit der Polymerase
4. Die restlichen Faktoren binden zusammen mit der Polymerase
5. Spezifische Transkriptionsfaktoren binden an distale Promotorregionen und aktivieren oder blockieren den Präinitiationskomplex
6. Der Präinitiationskomplex befindet sich in einem geschlossenen Zustand. TFIIB hilft den Transkriptionsstart zu erkennen und überführt den Komplex in einen offenen Zustand
7. TFIIH ermöglicht durch Modifikation der Polymerase die Elongation. Diese Lösung vom Promotor wird auch promotor clearance bezeichnet
8. Einige Faktoren bleiben mit dem Promotor verbunden, wodurch eine schnelle Reinitiation ermöglicht wird^[1][3]

Einige Transkriptionsfaktoren werden auch als Onkogene charakterisiert, da ihre Expression in zahlreichen Tumoren heruntereguliert ist (Downregulation). Ihre oftmals konstitutive Aktivierung führt zur Transkription von mitogenen Genen und zur unkontrollierten Proliferation der betroffenen Zelle. Das bekannteste Beispiel ist MYC, dass durch einen Verlust der transkriptionellen Kontrolle zu einer generellen Erhöhung der transkriptionellen Aktivität der Zelle beiträgt.