NLRP3
Synonyme: Cryopyrin, NACHT-/LRR-/PYD-containing protein 3
Englisch: NLR family pyrin domain containing 3, NLRP3
Definition
NLRP3 ist ein zytoplasmatisches Protein, das im Rahmen der angeborenen Immunabwehr als Pattern-Recognition-Rezeptor dient und Teil des NLRP3-Inflammasoms ist.
Genetik
Das NLRP3-Gen wird auf Chromosom 1 an Genlokus 1q44 kodiert.
Struktur
NLRP3 enthält eine Pyrindomäne (PYD), eine Bindungsstelle für Nukleotide (NBS) und ein Leucine-rich Repeat (LRR-Motiv).
Aktivierung
NLRP3 kann durch Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) oder Gefahr-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) aktiviert werden.[1] Auslösende Trigger sind beispielsweise eine Zerstörung der Lysosomen (z.B. durch Harnsäurekristalle oder das Adjuvans Aluminiumhydroxid), ein zellulärer Kaliumefflux (z.B. durch porenbildende Staphylococcus-aureus-Toxine) oder reaktive Sauerstoffspezies.[2]
Nach Aktivierung assoziieren mehrere NLRP3-Moleküle mit dem Adapterprotein ASC und der Procaspase-1. Das entstandene Multimer wird als NLRP-3-Inflammasom bezeichnet. Dieses Inflammasom bewirkt die Aktivierung der Procaspase-1 zur Caspase-1, die dann ihrerseits die Produktion von Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18) sowie die Auslösung der Pyroptose bewirkt.[2]
Funktion
NLRP3 wird vor allem in Makrophagen exprimiert. Seine molekularen Domänen ermöglichen ihm, Pathogene zu erkennen und eine Entzündungsreaktion auszulösen. Das NLRP3-Inflammasom ist daher ein wichtiger Teil der angeborenen Immunreaktion.
Klinik
Bei der Arthritis urica aktivieren Harnsäurekristalle in der Gelenkhöhle das NLRP3-Inflammasom. Die Folge ist eine massive lokale Entzündungsreaktion, bekannt als akuter Gichtanfall.
Bei den hereditären Fiebersyndromen FCU, MWS und NOMID/CINCA liegt mehrheitlich eine Gain-of-Function-Mutation im NLRP3-Gen vor. In der Folge kommt es zu einer Überaktivität mit gesteigerter IL-1β-Produktion, was zum klinischen Symptom des Fiebers führt.
Pharmakologie
NLPR3 ist aufgrund seiner wichtigen Funktion ein interessantes Drug Target. Zurzeit befinden sich mehrere Hemmstoffe in Entwicklung, u.a. MCC-950 und Dapansutril (OLT1177). Sie werden experimentell bei Gichtarthritis und Multiple Sklerose eingesetzt.
Canakinumab, ein gegen IL-1β gerichteter, monoklonaler Antikörper, unterbricht die durch das NLRP3-Inflammasom ausgelöste Immunreaktion.
Quellen
- ↑ Kelley N et al. “The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation.” International journal of molecular sciences vol. 20,13 3328. 6 Jul. 2019, doi:10.3390/ijms20133328
- ↑ 2,0 2,1 Murphy, Weber. Janeway Immunologie. 9. Auflage, Springer Verlag, 2018. S.121ff.