NLRP3

Das NLRP3-Gen wird auf Chromosom 1 an Genlokus 1q44 kodiert.

NLRP3 enthält eine Pyrindomäne (PYD), eine Bindungsstelle für Nukleotide (NBS) und ein Leucine-rich Repeat (LRR-Motiv).

NLRP3 kann durch Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) oder Gefahr-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) aktiviert werden.^[1] Auslösende Trigger sind beispielsweise eine Zerstörung der Lysosomen (z.B. durch Harnsäurekristalle oder das Adjuvans Aluminiumhydroxid), ein zellulärer Kaliumefflux (z.B. durch porenbildende Staphylococcus-aureus-Toxine) oder reaktive Sauerstoffspezies.^[2]

Nach Aktivierung assoziieren mehrere NLRP3-Moleküle mit dem Adapterprotein ASC und der Procaspase-1. Das entstandene Multimer wird als NLRP-3-Inflammasom bezeichnet. Dieses Inflammasom bewirkt die Aktivierung der Procaspase-1 zur Caspase-1, die dann ihrerseits die Produktion von Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18) sowie die Auslösung der Pyroptose bewirkt.^[2]

NLRP3 wird vor allem in Makrophagen exprimiert. Seine molekularen Domänen ermöglichen ihm, Pathogene zu erkennen und eine Entzündungsreaktion auszulösen. Das NLRP3-Inflammasom ist daher ein wichtiger Teil der angeborenen Immunreaktion.

Bei der Arthritis urica aktivieren Harnsäurekristalle in der Gelenkhöhle das NLRP3-Inflammasom. Die Folge ist eine massive lokale Entzündungsreaktion, bekannt als akuter Gichtanfall.

Bei den hereditären Fiebersyndromen FCU, MWS und NOMID/CINCA liegt mehrheitlich eine Gain-of-Function-Mutation im NLRP3-Gen vor. In der Folge kommt es zu einer Überaktivität mit gesteigerter IL-1β-Produktion, was zum klinischen Symptom des Fiebers führt.

NLPR3 ist aufgrund seiner wichtigen Funktion ein interessantes Drug Target. Zurzeit befinden sich mehrere Hemmstoffe in Entwicklung, u.a. MCC-950 und Dapansutril (OLT1177). Sie werden experimentell bei Gichtarthritis und Multiple Sklerose eingesetzt.

Canakinumab, ein gegen IL-1β gerichteter, monoklonaler Antikörper, unterbricht die durch das NLRP3-Inflammasom ausgelöste Immunreaktion.