Loss-of-Function-Mutation

Liegt ein vollständiger Funktionsverlust vor, so ist die Rede von einem Nullallel (auch als amorphes Allel bezeichnet) oder einer Null-Mutation. Bleibt die Funktion teilweise erhalten, bezeichnet man dies als hypomorph.

Bei einem Zugewinn spricht man von Gain-of-Function-Mutationen.

Über unterschiedliche Pathomechanismen können Mutationen eine Krankheit verursachen. Dazu zählt neben anderen Effekten (z.B. Gain-of-Function-Mutation, Dominant-negativer Effekt, usw.) der Funktionsverlust aufgrund einer Mutation. Mögliche Konsequenzen sind:

• Aufgrund von Veränderungen der Sekundär- oder Tertiärstruktur erfolgt eine gestörte Stabilität und vorzeitiger Abbau des Proteins
• Der Verlust einer funktionell bedeutsamen Domäne des Genprodukts führt zu einer verminderten physiologischen Aktivität des Proteins (z.B. nach einer Mutaton in der katalytischen Domäne eines Enzyms).
• Es können Veränderungen an der Bindungsstelle für andere Proteine erfolgen, die eine Unfähigkeit, weiterhin als Substrat anderer Proteine zu fungieren, nach sich zieht. Beispiel hierfür ist eine Mutation im Faktor-VIII-Gen bei Hämophilie A, die zu einer Veränderung der thrombin cleavage site des Proteins führt und dadurch die Spaltung von Faktor VIII durch Thrombin (d.h. also die Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa) verhindert.

• "Basiswissen Humangenetik" - Christian P. Schaaf, Johannes Zschocke, Springer-Verlag, 2. Auflage