Dominant-negativer Effekt

Auf molekulargenetischer Ebene bedeutet der dominant-negative Effekt den Einbau eines strukturell veränderten, jedoch stabilen Proteins in einen Multimer-Komplex. Dies beeinträchtigt die Gesamtfunktion des Komplexes stärker als das vollständige Fehlen des entsprechenden Proteins.

Die Osteogenesis imperfecta wird meist durch Defekte in den Kollagen-I-Genen (COL1A1 und COL1A2) verursacht. Beim Typ I der Erkrankung kommt es zu einem vollständigen Verlust eines COL1A1-Allels, wodurch eine reduzierte Synthese der Untereinheit möglich bleibt. Vollständig intaktes Kollagen wird weiterhin hergestellt, sodass die Erkrankung i.d.R. mild verläuft.

Der dominant-negative Effekt wird bei Osteogenesis imperfecta Typ II beobachtet. Hier führt eine Genmutation auf einem Allel zur Expression einer strukturell veränderten, stabilen Polypeptidkette, die sich mit den intakten Proteinen zu einem strukturell gestörten Multimer zusammenlagert. Dies führt zu einer gestörten Verdrillung der Kollagen-Tripelhelix und zu einer verminderten Stabilität. Die Folge sind schwerere Krankheitsverläufe.

Auch beim Marfan-Syndrom wird ein dominant-negativer Effekt für etwa die Hälfte der zugrundeliegenden FBN1-Mutationen vermutet. Dabei wird angenommen, dass durch eine Missense-Mutation verändertes Fibrillin die Genese elastischer Fasern stört.^[1][2] Ein Teil der Marfan-Fälle beruht jedoch auf einer Haploinsuffizienz (z.B. bei Frameshift- oder Nonsense-Mutation).

• Schaaf und Zschocke. Basiswissen Humangenetik. 3. Auflage. Springer Verlag. 2018.