Missense-Mutation

Ob und welche funktionelle Auswirkungen eine Missense-Mutation hat, ist schwer vorherzusagen. Die genaue Veränderung der Proteinstruktur ist auch mit Simulationsprogrammen nur eingeschränkt zu bestimmen. Häufig jedoch führen Missense-Mutationen zu einer verringerten Stabilität des Proteins bzw. zu einer Erkennung des mutierten Proteins durch die "Qualitätskontrolle" der Zelle. Dies hat typischerweise zur Folge, dass ein vorzeitiger Abbau des Proteins und damit ein Funktionsverlust eintritt. Andererseits ist es möglich, dass zwar die Stabilität des Proteins gewahrt wird, jedoch gehen wichtige funktionelle Eigenschaften des Proteins durch den Aminosäureaustausch verloren.

Man kann folgende verschiedene Pathomechanismen im Einzelnen unterscheiden:

• Die Mutation führt zu einem Verlust einer funktionell bedeutsamen Domäne des Genprodukts. Daraus resultiert eine Verminderung der physiologischen Aktivität des Proteins (z.B. eine Mutation in der katalytischen Domäne eines Enzyms).
• Eine Missense-Mutation kann eine Veränderung der funktionell bedeutsamen Domäne bedeuten, wodurch neue bzw. verstärkte Funktionstüchtigkeit resultiert.
• Sie kann zu einer Veränderung der Bindungsstelle an anderen Proteinen führen und dadurch die Unfähigkeit bewirken, weiterhin als Substrat anderer Proteine zu fungieren (Beispielsweise eine Mutation im Faktor-VIII-Gen bei Hämophilie A: Diese verändert die thrombin cleavage site des Proteins und verhindert so eine Spaltung von Faktor VIII durch Thrombin, was die Entstehung von Faktor VIIIa unmöglich macht.
• Eine Mutation kann auch eine Veränderung der Sekundär- und Tertiärstruktur verursachen, welche zu einer gestörten Stabilität und somit zum vorzeitigen Abbau führt.
• Die Mutation führt zu Veränderungen der Sekundär- und Tertiärstruktur und so zu einem veränderten Einbau in ein Multimer-Komplex. Daraus resultiert eine Funktionsuntüchtigkeit des gesamten Komplexes.

• "Basiswissen Humangenetik", Christian P. Schaaf, Johannes Zschocke, Springer-Verlag