Myelodysplastisches Syndrom

Seit der WHO-Klassifikation von 2022 wird der Begriff myelodysplastische Neoplasie verwendet, um den neoplastischen Charakter der Erkrankung abzubilden und die Bezeichnung an die myeloproliferative Neoplasien anzugleichen. Die Abkürzung MDS bleibt erhalten.^[2]

Mit einer Inzidenz von 4–5 von 100.000 Einwohnern pro Jahr gehört das MDS zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen. Im Alter über 70 Jahre steigt die Inzidenz auf über 30 von 100.000 pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei etwa 75 Jahren, Frauen sind etwas seltener betroffen als Männer.^[1]

Ätiologisch werden primäre von therapieassoziierten Formen unterschieden. In etwa 90 % der Fälle lässt sich keine Noxe sicher nachweisen (primäres MDS), etwa 10 % treten therapieassoziiert auf.^[1]

Therapieassoziierte MDS entstehen nach vorangegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Besonders die Behandlung mit Alkylantien in Kombination mit einer Bestrahlung, etwa bei Lymphomen oder Mammakarzinom, erhöht das Risiko einer Zweitneoplasie. Die Latenzzeit beträgt durchschnittlich 2 bis 6 Jahre.

Eine Sonderform ist das MDS nach langjähriger Exposition gegenüber Benzol oder anderen organischen Lösungsmitteln. Typischerweise betroffen sind ehemalige Tankstellenbedienstete, Maler und Lackierer sowie Beschäftigte an Flughäfen. Die Anerkennung als Berufskrankheit (BK-Nr. 1303 bzw. BK-Nr. 1318) setzt in der Regel eine Exposition über 10 bis 20 Jahre voraus.

Nach hoher radioaktiver Strahlenbelastung – beobachtet nach den Atombombenabwürfen in Japan 1945 und dem Reaktorunfall in Tschernobyl 1986 – trat gehäuft eine rasch in eine akute Leukämie übergehende myeloische Neoplasie auf.

Bei primären Formen wurden Keimbahnmutationen identifiziert, die mit einem familiären Risiko für MDS bzw. AML verbunden sind, unter anderem in GATA2, DDX41, RUNX1, ANKRD26 und SAMD9/SAMD9L.^[3] Da das Erkrankungsalter bei einigen Keimbahnmutationen zwischen 60 und 70 Jahren liegen kann, etwa bei der DDX41-Mutation, ist die Familienanamnese auch bei älteren Patienten bedeutsam.^[1]

Als Auslöser des MDS wird eine schrittweise Akkumulation genomischer Schäden und epigenetischer Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen angenommen. Daraus resultiert die Selektion maligner Stammzellen, die das Knochenmark gemeinsam mit ihren Progenitorzellen klonal besiedeln und die gesunde Hämatopoese verdrängen. Folge ist eine Produktion fehlerhafter, funktionell eingeschränkter Blutzellen.^[1]

Neben Chromosomenaberrationen bei etwa 50 % der Fälle finden sich vor allem Punktmutationen in folgenden Genklassen:

• Spleißapparat: SF3B1, SRSF2, ZRSR2
• Regulatoren epigenetischer Modifikationen: DNMT3A, TET2, ASXL1
• Transkriptionsfaktoren: RUNX1, TP53, ETV6
• Cohesin-Komplex: STAG2, RAD21, SMC3
• RAS-Signalweg: PTPN11, NF1, NRAS
• Zytokinrezeptoren und Tyrosinkinasen: CSF3R, FLT3, KIT

Bei etwa 95 % der Patienten lässt sich mindestens eine Mutation und/oder Karyotypveränderung nachweisen.

Auch Störungen der Knochenmarksnische sind pathophysiologisch relevant. Experimentell können genetische Schäden allein im Knochenmarkstroma einen MDS-Phänotyp erzeugen.

In fortgeschrittenen Stadien mit hohem Anteil Blasten steigt das Risiko des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie.

Grundlage ist die WHO-Klassifikation von 2022. Sie unterscheidet genetisch definierte von morphologisch definierten MDS. Periphere Zellzahlen haben gegenüber der Vorversion von 2016 an Gewicht verloren. Der Begriff "Excess" wurde durch "Increased" ersetzt, die Kategorie des unklassifizierbaren MDS entfällt.^[2][1]

Neu als eigenständige Entitäten definiert sind das hypoplastische MDS mit einer altersadaptierten Knochenmarkzellularität von ≤ 25 % ohne Blastenvermehrung sowie das MDS mit Fibrose. Beide sind nur histomorphologisch zu erfassen, weshalb bei Diagnosestellung eine histologische Beurteilung des Knochenmarks obligat ist.

Innerhalb der genetisch definierten Typen wurde eine Hierarchie festgelegt: Der Nachweis einer del(5q) ist dem einer SF3B1-Mutation übergeordnet. Bei der MDS-5q führt eine biallelische TP53-Mutation in eine prognostisch ungünstigere Subgruppe, während eine monoallelische Mutation mit der Entität vereinbar bleibt.

Parallel wurde 2022 die International Consensus Classification (ICC) erarbeitet, die sich hinsichtlich der MDS nur unwesentlich von der WHO-Klassifikation unterscheidet.^[4] Relevante Abweichungen sind:

• Das MDS mit erhöhten Blasten Typ 2 wird als Kategorie MDS/AML geführt.
• Bei Fällen ohne Blastenvermehrung bleibt die Unterteilung in Einlinien- und Mehrliniendysplasie erhalten.

Als gesonderte Gruppe werden die myelodysplastisch/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN) abgegrenzt, die sich sowohl wie ein MDS als auch wie eine myeloproliferative Erkrankung manifestieren können. Dazu zählen:

• Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
• MDS/MPN mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose (früher: refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose)
• MDS/MPN mit Neutrophilie (früher: atypische chronische myeloische Leukämie)
• MDS/MPN, nicht näher klassifizierbar

In 70 bis 80 % der Fälle manifestiert sich das MDS durch eine Anämie, die häufig zufällig bei einer Routineuntersuchung auffällt.^[1] Typische Beschwerden sind Belastungsdyspnoe, Schwäche, Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, herabgesetzte Leistungsfähigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Vorbestehende Symptome einer Herz- oder zerebrovaskulären Insuffizienz oder einer koronaren Herzkrankheit können sich verstärken. Bei rasch entstehender Anämie treten Sehstörungen und Verwirrtheitszustände auf.

Klinisch zeigt sich eine Blässe der Schleimhäute meist ab einem Hämoglobin-Wert unter 10 g/dl, eine Blässe des Nagelbetts ab unter 8 g/dl.

Aufgrund einer Neutropenie bzw. einer Funktionsstörung der neutrophilen Granulozyten kann eine Immunschwäche entstehen. Etwa jeder dritte Patient berichtet bei Erstdiagnose über rezidivierende Infekte, insbesondere des Bronchialsystems oder der Haut.

Etwa 50 % der Patienten weisen bei Erstdiagnose eine Thrombozytopenie auf, initiale Blutungskomplikationen sind jedoch selten. Beobachtet werden Petechien, Zahnfleischblutungen und Hämatome nach Bagatelltraumen. In 10 % der Fälle manifestiert sich die Erkrankung mit einer schweren Blutung, etwa im Gastrointestinaltrakt, in den ableitenden Harnwegen, in der Retina oder im ZNS.

Hautsymptome sind selten, dann insbesondere in Form einer akuten neutrophilen Dermatitis (Sweet-Syndrom). Bei CMML finden sich gelegentlich Hautinfiltrationen durch myelomonozytäre Zellen. Autoimmunologische Manifestationen wie Arthritis, Osteochondritis oder Vaskulitis betreffen einen kleineren Teil der Patienten, häufiger bei CMML.^[1]

Das 2020 erstbeschriebene VEXAS-Syndrom imponiert durch die Kombination von Hauterscheinungen, pulmonalen Infiltraten, Fieber und hämatopoetischen Veränderungen, oft als Vorstufe eines MDS. Gesichert wird es über den Nachweis einer UBA1-Mutation.

Zur Diagnostik gehören nach Ausschluss der Differentialdiagnosen ein Blutbild, ein Differenzialblutbild und eine Knochenmarkuntersuchung. Im Mittelpunkt steht die zytomorphologische Begutachtung von Blut und Knochenmark einschließlich Eisenfärbung. Eine Zellreihe gilt als dysplastisch, wenn mindestens 10 % ihrer Zellen eindeutige Dysplasiezeichen aufweisen.^[1]

Der Blastenanteil wird möglichst exakt bestimmt. Prognostisch relevant ist die Zuordnung des medullären Anteils zu den Kategorien 0–2 %, 3–4 %, 5–9 % und 10–19 %.

Die Anämie liegt isoliert oder in Kombination mit einer Neutropenie und/oder einer Thrombozytopenie vor. Meist handelt es sich um eine makrozytäre Anämie, seltener ist sie normochrom oder hypochrom. Als Zeichen der Dyshämatopoese finden sich:

• Poikilozytose und Anisozytose
• verringerte Retikulozytenzahl
• Polychromasie
• basophile Tüpfelung
• hypersegmentierte Granulozyten mit Döhle-Körperchen
• Pseudo-Pelger-Zellen als hyposegmentierte Granulozyten
• vergrößerte und hypogranulierte Thrombozyten

Blasten können im peripheren Ausstrich vorhanden sein. Ihre Zahl geht in die Einteilung ein. Eine isolierte Thrombozytopenie oder Leukozytopenie kommt selten vor, bei MDS-IB2 und CMML findet sich in etwa 10 % der Fälle eine Leukozytose.

Laborchemisch werden LDH, Ferritin, der Erythropoetinspiegel im Serum, Folsäure und Vitamin B12 bestimmt. Ergänzend erfolgen die Bestimmung der Blutgruppe sowie eine SARS-CoV-2- und HIV-Serologie, bei geplanter Transplantation zusätzlich HLA-Typisierung und CMV-Status.^[1]

Die zytologische Untersuchung erfolgt in Eisen-, Esterase-, Pappenheim-, Peroxidase- und PAS-Färbung. Dabei finden sich:

• Dyserythropoese: Kernanomalien, Ringsideroblasten, Megaloblasten, PAS-positive Erythroblasten
• Dysgranulopoese: Blastenvermehrung, hypogranulierte Myelozyten, selten Auerstäbchen, Pseudo-Pelger-Zellen, hypersegmentierte Neutrophile, Defekt der Myeloperoxidase
• Dysmegakaryopoese: Mikromegakaryozyten, mononukleäre Megakaryozyten

Zu den Blasten zählen Myeloblasten, Monoblasten, Promonozyten, Erythroblasten und Megakaryoblasten. Bei einem Blastenexzess ist die Diagnose auch ohne Vorliegen einer Dysplasie zu stellen.

Die Histologie ist obligat, da sie Knochenmarkarchitektur, Zellularität und Fibrosegrad beurteilen lässt und die Abgrenzung des hypoplastischen MDS sowie des MDS mit Fibrose ermöglicht. Die Durchflusszytometrie bzw. Immunphänotypisierung ist nicht obligat; ihre Validität in der Routine ist begrenzt, klinisch dient sie vor allem dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen.^[1]

Eine Chromosomenanalyse aus 20 Metaphasen und ein Screening auf somatische Mutationen sind für Diagnose und Therapieentscheidung unerlässlich. Ergänzend werden mittels FISH die Chromosomen 5, 7, 8 und 17 beurteilt.^[1]

Die Mutationsanalyse von SF3B1 und TP53 ist diagnostisch erforderlich, weitere Mutationen werden für die Risikostratifizierung nach IPSS-M benötigt. Zu den am häufigsten mutierten Genen zählen TET2 (30 %), ASXL1 (27 %), SF3B1 (26 %), und DNMT3A (17 %).

Die molekulargenetische Untersuchung grenzt zudem Differenzialdiagnosen ab, etwa eine JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation bei myeloproliferativer Neoplasie oder eine KIT-D816V-Mutation bei systemischer Mastozytose. Bei autoinflammatorischen Symptomen erfolgt eine Testung auf eine UBA1-Mutation zum Ausschluss eines VEXAS-Syndroms.

Der Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) ist ein validiertes Prognosesystem und setzt eine konventionelle zytogenetische Analyse aus dem Knochenmark voraus.^[5]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Der Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) berücksichtigt zusätzlich somatische Mutationen.^[6] Eingang finden medullärer Blastenanteil, Thrombozytenzahl, Hämoglobin-Wert, die zytogenetische Risikokategorie des IPSS-R sowie 17 molekulargenetische Variablen in 16 Genen und die Anzahl mutierter Gene aus 15 weiteren Genen – insgesamt der Mutationsstatus von 31 Genen. Die Berechnung erfolgt webbasiert und funktioniert auch bei Fehlen einzelner Parameter. Gegenüber dem IPSS-R werden 46 % der Patienten neu stratifiziert. Der Score ist auch bei sekundären und therapieassoziierten MDS anwendbar.^[1]

Bis zur vollständigen klinischen Etablierung des IPSS-M bleibt der IPSS-R ein verlässlicher Score für die Therapiezuordnung.

Potenzielle Frühformen erfüllen die Kriterien eines MDS noch nicht und werden nach Vorliegen von Zytopenien, Dysplasien sowie zytogenetischen und molekularen Veränderungen abgegrenzt:^[1]

• ICUS (idiopathic cytopenia of undetermined significance): Zytopenie ohne Dysplasie und ohne klonale Marker
• CCUS (clonal cytopenia of undetermined significance): Zytopenie mit molekularen Aberrationen
• IDUS (idiopathic dysplasia of undetermined significance): Dysplasie ohne Zytopenie
• CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential): klonale Mutationen mit einer Variant Allele Frequency ≥ 2 % ohne Zytopenie

Mögliche Differentialdiagnosen sind:

• aplastische Anämie
• toxischer Knochenmarkschaden (Alkohol, Blei, NSAR)
• reaktive Knochenmarkveränderungen (Sepsis, chronische Infekte, Tuberkulose, Autoimmunerkrankungen)
• SARS-CoV-2- und HIV-Infektion
• Monozytose anderer Genese

Die Therapie erfolgt individuell nach Krankheitsrisiko, Allgemeinzustand, Alter, Komorbiditäten, genetischen Veränderungen und Patientenwunsch. Bei geringgradiger Zytopenie und asymptomatischem Verlauf genügt zunächst die regelmäßige Kontrolle (Watchful Waiting). Häufigster Anlass zum Therapiebeginn ist die transfusionsbedürftige Anämie. Als Niedrigrisiko-MDS gelten die IPSS-R-Gruppen very low, low und intermediate bzw. die IPSS-M-Gruppen very low, low und moderate low; zum Hochrisiko-MDS zählen IPSS-R high und very high bzw. IPSS-M moderate high, high und very high.^[1]

Krankheitsspezifisch zugelassen sind Lenalidomid, Luspatercept, Imetelstat und Azacitidin. Weitere potenziell wirksame Substanzen wie Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten und Venetoclax stehen nur in Studien oder im Off-Label-Status nach individueller Kostenübernahmezusage zur Verfügung.

Die supportive Therapie ist Grundlage jeder Behandlung:^[1]

• Erythrozytenkonzentrate nach klinischem Zustand; bei schwerer koronarer Herzkrankheit oder anderen schweren Begleiterkrankungen wird ein Hämoglobin-Wert über 10 g/dl angestrebt
• Thrombozytenkonzentrate bei klinischen Blutungszeichen; klinisch signifikante Blutungen treten vor allem ab Thrombozytenwerten unter 10/nl auf. Eine prophylaktische Substitution erfolgt wegen der Gefahr der Alloimmunisierung nicht, ausgenommen bei Fieber oder schwerer Infektion
• Tranexamsäure zur Linderung von Blutungssymptomen bei schwerer Thrombozytopenie
• großzügige Gabe von Antibiotika bei Infektionen, insbesondere bei Neutropenie; eine regelhafte Antibiotikaprophylaxe ist nicht empfohlen
• Impfung gegen Pneumokokken gemäß STIKO-Empfehlung ab dem 65. Lebensjahr sowie gegen Influenza und SARS-CoV-2
• konsequente Behandlung von Begleiterkrankungen

Eine Therapie mit Eisenchelatoren (Deferasirox, Deferoxamin) kommt bei einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren in Betracht, wenn mindestens 20 Erythrozytenkonzentrate verabreicht wurden oder der Serumferritinspiegel über 1.000 ng/ml liegt.^[7] Besonderen Stellenwert hat die Eisenchelation vor einer allogenen Stammzelltransplantation, da eine Eisenüberladung mit erhöhter Mortalität assoziiert ist.

Die Therapie mit Erythropoetin orientiert sich am Nordic Score.^[8]

Für G-CSF liegen keine vollpublizierten randomisierten Daten vor, die einen regelhaften Einsatz beim MDS rechtfertigen; die Gabe führt lediglich zu einem transienten Anstieg der Neutrophilen. Akzeptiert ist die interventionelle Anwendung bei wiederholten komplizierten Infektionen mit schwerer Neutropenie.

Luspatercept ist ein Inhibitor des TGF-beta-Signalwegs und verbessert Differenzierung und Proliferation erythrozytärer Zellen. Bei etwa 60 % der transfusionsabhängigen Patienten wird eine signifikante Reduktion der Transfusionsbedürftigkeit bis zur Transfusionsfreiheit erreicht.^[9][10] Der Einsatz erfolgt bei transfusionsbedürftiger Anämie, wenn Erythropoese-stimulierende Faktoren versagt haben, ein Ansprechen unwahrscheinlich ist (Serumspiegel ≥ 200 U/l) oder eine Erstlinientherapie mit Erythropoetin nicht in Frage kommt.^[1]

Imetelstat ist der erste verfügbare Telomerase-Inhibitor und wirkt über antiapoptotische Mechanismen, immunmodulierende Effekte und eine Verbesserung der hämatopoetischen Differenzierung. Die Substanz ist seit 2025 in Europa zugelassen und wird intravenös in vierwöchentlichen Intervallen verabreicht.

Lenalidomid ist eine immunmodulatorische Substanz. Bei etwa 60 % der Patienten mit singulärer Deletion 5q und transfusionspflichtiger Anämie bei niedrigem Krankheitsrisiko führt sie zur Transfusionsunabhängigkeit, bei einem Teil zur zytogenetischen Remission.^[11] Patienten mit nur einer Zusatzaberration außer von Chromosom 7 sprechen ähnlich gut an. Auch bei nicht-transfusionsbedürftiger Anämie mit Deletion 5q vermindert Lenalidomid das Risiko, transfusionsabhängig zu werden.^[12]

Eine immunsuppressive Therapie mit Antithymozytenglobulin und Ciclosporin – analog zur schweren aplastischen Anämie – kommt bei hypozellulärem Knochenmark, niedrigem Krankheitsrisiko und geringer Transfusionsbedürftigkeit in Betracht. Etwa 30 % der Patienten erreichen eine Transfusionsfreiheit. Wegen der Nebenwirkungen erfolgt die Behandlung ausschließlich in hämatologischen Zentren.^[13]

Romiplostim und Eltrombopag können bei Thrombozytenwerten unter 50/nl in 30 bis 50 % der Fälle die Thrombopoese verbessern und Blutungsereignisse reduzieren. Beide Substanzen sind beim MDS nicht zugelassen und stehen nur in Studien oder im Off-Label-Status zur Verfügung.^[1]

Die allogene Stammzelltransplantation ist das einzige potenziell kurative Verfahren. Durch verbesserte supportive Maßnahmen und eine reduzierte Konditionierungsintensität ließ sich die Indikation auf Patienten über 70 Jahre erweitern. Jeder geeignete Fall wird bei Diagnosestellung in einem Transplantationszentrum vorgestellt.^[1]

Auch bei Niedrigrisiko-MDS wird die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation geprüft, insbesondere bei jüngeren Patienten mit schwerer Zytopenie und Versagen der Erstlinientherapie oder mit prognostisch ungünstigen Markern wie TP53 oder ASXL1. Patienten mit niedrigem IPSS-R, aber hohem IPSS-M profitieren von einer zeitnahen Transplantation.^[1]

• epigenetische Therapie (Azacitidin)
• Chemotherapie

Die Prognose bestimmt maßgeblich die Therapiestrategie und wird über den IPSS-R und den IPSS-M abgeschätzt. Die wichtigsten krankheitsbiologischen Parameter sind der medulläre Blastenanteil sowie zytogenetische und molekulargenetische Befunde, gefolgt von Transfusionsbedarf, Blutzellwerten und Serum-LDH. Hinzu kommen Alter, Geschlecht und Komorbiditäten.^[1]

Bei komplexem Karyotyp weisen Patienten mit zusätzlicher TP53-Mutation – etwa 55 % dieser Gruppe – ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben auf. Damit wurde erstmals ein molekularer Parameter als eigenständiger Risikofaktor definiert.^[14]

Eine Karyotyp- oder molekulare Evolution im Verlauf verschlechtert die Risikostratifikation und stellt per se ein ungünstiges Prognosekriterium dar.

Etablierte Maßnahmen zur Früherkennung existieren nicht. Als Teil einer Primärprophylaxe gilt die Einhaltung arbeitsschutzrechtlicher Bestimmungen im Umgang mit Chemikalien und radioaktiver Strahlung. Das Monitoring von Personen mit CHIP kann zur frühen Diagnose eines sich entwickelnden MDS beitragen, stellt jedoch keine Vorbeugung im klassischen Sinn dar.^[1]

• Onkopedia-Leitlinie Myelodysplastische Neoplasien
• Deutsche MDS-Studiengruppe
• Bildatlas onkodin – Knochenmarkbefunde des MDS
• Patienteninformation zu MDS

• Nachtkamp et al., Myelodysplastische Syndrome. Neue Methoden zu Diagnostik, Prognoseabschätzung und Therapie, Dtsch Arztebl Int, 2023
• Merz und Platzbecker, Treatment of lower-risk myelodysplastic syndromes, Haematologica, 2025
• Herold, Innere Medizin, Köln: Gerd Herold