Bitte logge Dich ein, um diesen Artikel zu bearbeiten.
Bearbeiten

JAK2

Synonyme: Januskinase 2, Just-another-kinase 2
Englisch: janus kinase 2, JAK2

1 Definition

JAK2 ist eine Tyrosinkinase aus der Gruppe der Januskinasen, die eine Schlüsselrolle im JAK-STAT-Signalweg einnimmt. JAK2 ist an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Eine wichtige Position nimmt sie im Rahmen von Signaltransduktion des Immunsystems ein. Eine Mutation des JAK2-Gens (z.B. die JAK2-V617F-Punktmutation) kann myeloproliferative Neoplasien auslösen. Ein Verlust von JAK2 noch in der Embryogenese ist letal.[1]

2 Biochemie

JAK2 unterscheidet sich von anderen Januskinasen durch das Fehlen der SH2- ("Src homology 2") und SH3-Domäne und das Vorhandensein von bis zu 7 JAK-homologen Domänen (JH1-JH7). JAK2 wird auf Chromosom 9 an Genlokus 9p24.1 kodiert.

3 Physiologie

Diverse Liganden z.B. Interleukine, GH, EPO THPO aber auch die von der Hypophyse sezernierten Hormone Prolaktin und Somatotropin wirken über den JAK-STAT-Signalweg. Diese Liganden aktivieren verschiedene Rezeptoren an der Zelloberfläche, die ein JAK2 gebunden haben. Durch die Bindung kommt es zu einer Dimerisierung des Rezeptors, was zu einer Zusammenlagerung von zwei JAK2-Molekülen führt. Die beiden JAK2-Moleküle phosphorylieren sich gegenseitig (Transphosphorylierung), und steigern dadurch die Aktivität ihrer Kinase-Domänen.

Die aktivierten JAKs phosphorylieren Tyrosin-Residuen am Rezeptor, an die nun STAT-Proteine binden können. Die STAT-Proteine werden durch JAK2 phosphoryliert und bilden ihrerseits Dimere, die sich daraufhin vom Rezeptor ablösen. Die STAT-Dimere werden durch die Kernporen in den Zellkern verlagert, wo sie schließlich an einer komplementären Promoterregion binden und die Transkription eines bestimmten Gens in Bewegung setzen.

4 Pathologie

Mutationen der JAK2, z.B. die V617F-Mutation, stehen im Zusammenhang mit der Entstehung von myeloproliferativen Erkrankungen wie Polycythaemia vera, essentieller Thrombozythämie sowie idiopathischer Myelofibrose.[2] Es handelt sich um eine Gain-of-Function-Mutation. Die verstärkte Enzymaktivität löst eine enzymunabhängige und damit unkontrollierte Proliferation erythroider Vorläuferzellen aus. Des weiteren finden sich JAK2-Mutationen bei Leukämien.

5 Pharmakologie

Pharmakologisch lässt sich JAK2 als Angriffspunkt für die so genannten Tyrosinkinasehemmer bzw. JAK-Hemmer nutzen. Der Tyrosinkinasehemmer Ruxolitinib wurde 2012 in Deutschland zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen.[3] Experimentell findet Ruxolitnib auch bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen Anwendung. Ein weiterer Wirkstoff ist Baricitinib, der zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.

Noch in der klinischen Forschung befindliche Wirkstoffe sind:

6 Quellen

  1. Jean Grisouard et al.: Selective deletion of Jak2 in adult mouse hematopoietic cells leads to lethal anemia and thrombocytopenia. Haematologica. 2014 Apr; 99(4): e52–e54. doi: 10.3324/haematol.2013.100016 PMCID: PMC3971094 PMID: 24510341
  2. Donal McLornan, Melanie Percy, and Mary Frances McMullin: JAK2 V617F: A Single Mutation in the Myeloproliferative Group of Disorders Ulster Med J. 2006 May; 75(2): 112–119. PMCID: PMC1891745 PMID: 16755940
  3. https://www.der-arzneimittelbrief.de/nachrichten/neues-onkologisches-arzneimittel-ruxolitinib-jakavi-zur-behandlung-der-myelofibrose/
  4. Clinical Trials Using Pacritinib NIH, abgerufen am 15.10 2018
  5. Clinical Trials Using Pacritinib NIH, abgerufen am 15.10 2018
  6. Harrison CN et al.: Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol. 2017 Jul;4(7):e317-e324. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30088-1. Epub 2017 Jun 8.

Fachgebiete: Biochemie, Onkologie

Um diesen Artikel zu kommentieren, melde Dich bitte an.

Klicke hier, um einen neuen Artikel im DocCheck Flexikon anzulegen.

Artikel wurde erstellt von:

Letzte Autoren des Artikels:

1 Wertungen (4 ø)

846 Aufrufe

Du hast eine Frage zum Flexikon?
Copyright ©2019 DocCheck Medical Services GmbH | zur mobilen Ansicht wechseln
DocCheck folgen: