Essentielle Thrombozythämie

Die essentielle Thrombozythämie, kurz ET, ist eine seltene Krankheit aus der Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen, die mit einer starken Vermehrung der Thrombozyten im Blut (Thrombozytose) einhergeht.

ICD10-Code: D47.3, D75.2

Die ET besitzt eine jährliche Inzidenz von ungefähr 1 bis 2 pro 100.000. Dabei beträgt das mediane Alter bei Diagnosestellung 55 bis 60 Jahre. Männer sind etwas häufiger betroffen.

Die genaue Ursache der essentiellen Thrombozythämie ist aktuell (2019) unklar. Wahrscheinlich wird die Erkrankung durch mehrere Genmutationen in einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle ausgelöst.

Einer dieser Gendefekte wurde bereits im Jahr 2005 identifiziert. Es handelt sich um eine Punktmutation der JAK2-Tyrosinkinase, die bei etwa 50 - 60 % der ET-Patienten nachweisbar ist. Dabei kommt es an Position 617 des Proteins zu einem Austausch der Aminosäure Phenylalanin durch Valin (JAK2-V617F-Mutation). Diese Mutation beeinflusst die Signalübermittlung für verschiedene hämatopoetische Zytokine, wie Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF und führt zu einem Wachstumsvorteil der betroffenen Stammzelle. Die Folge ist eine autonome klonale Proliferation der Zelle mit konsekutiver Steigerung der Megakaryopoese.

Weitere häufig vorkommende Treibermutationen sind:

• CALR-Mutation (30 - 35 %): CALR kodiert für Calreticulin
• MPL-Mutation (3 %): MPL kodiert für den Thrombopoietin-Rezeptor

Bei 10 bis 12 % der Patienten kann keine der drei Mutationen nachgewiesen werden ("triple negative"). Dann kommt noch eine Vielzahl von weiteren DNA-Veränderungen in Frage, z.B. Mutationen in Genen wie TP53, ASXL1 oder RAS.

Ungefähr ein Drittel der Patienten mit ET sind asymptomatisch. Oft treten erst nach Jahren Beschwerden auf. Neben einer B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber) und unspezifischen Symptomen wie Wadenkrämpfen, zählen Blutungen, Störungen der Mikrozirkulation und Thromboembolien zu den wichtigsten Manifestationen.

4.1. Mikrozirkulationsstörungen

Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen zeigen sich als schmerzhafte Rötung mit Brennen und Schwellung (Erythromelalgie). Bei zerebraler Zirkulationsstörungen sind Sehstörungen, Tinnitus, Sprachstörungen, Schwindel und Kopfschmerzen möglich.

4.2. Blutungen

Ursache der hämorrhagischen Diathese ist die verstärkte Bindung des von-Willebrand-Faktors an die Thrombozyten (erworbenes von-Willebrand-Jürgens-Syndrom). Blutungen treten bei einer ET typischerweise bei sehr hohen Thrombozytenwerten auf (> ab 1 bis 2 Millionen/µl). Das klinische Spektrum reicht von Petechien, Nasenbluten, Zahnfleischbluten bis hin zu Hämatomen und schweren Blutungen.

4.3. Thromboembolien

Thromboembolische Komplikationen im venösen und arteriellen System sind die häufigste Todesursache. Möglich sind unter anderem:

• Myokardinfarkt
• tiefe Beinvenenthrombose
• Lungenembolie
• Transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall
• Milzinfarkt bei Milzvenenthrombose
• Pfortaderthrombose
• Budd-Chiari-Syndrom bei Lebervenenthrombose

4.4. Weitere Symptome

Eine Splenomegalie aufgrund des gesteigerten Thrombozyten-Turnovers findet sich nur selten und eher im fortgeschrittenen Stadium. Weiterhin findet man ein gehäuftes Auftreten von Spontanaborten bei schwangeren ET-Patientinnen.

In 1 bis 5 % nach 10 Jahren und 4 bis 11 % nach 15 Jahren geht eine ET in eine sekundäre Myelofibrose (Post-essenzielle-Thrombozythämie-Myelofibrose) über. Hierbei kann die Knochenmarkinsuffizienz zur Panzytopenie führen.

Ein Übergang in eine Polycythaemia vera (PV) ist ebenfalls möglich. Erste Zeichen sind hierbei der langsame Anstieg des Hämatokrits und Auftreten des typischen Pruritus bei Wasserkontakt.

In 1 bis 3 % nach 10 Jahren und 2 bis 5 % nach 15 Jahren entsteht aus einer ET ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie.

Die essentielle Thrombozythämie ist häufig ein Zufallsbefund, der durch eine Routine-Blutuntersuchung aufgedeckt wird. Als erstes sollten die häufiger vorkommenden Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden.

6.1. Differenzialdiagnostik

Eine sekundäre Thrombozytose entsteht reaktiv z.B.

• nach Traumen, Operationen, Splenektomie, Blutverlusten, Chemotherapie
• bei chronischen Entzündungen, Infektionen, Malignomen, Eisenmangel, Schwangerschaft

Dabei bleiben die Thrombozytenzahl meist unter 1.000.000/µl. Entsprechend sollte insbesondere eine Bestimmung von CRP und Serumferritin erfolgen.

Des Weiteren muss an andere myeloproliferative Erkrankungen gedacht werden, die sich ebenfalls mit einer Thrombozytose zeigen können. Insbesondere die Abgrenzung zur präfibrotischen primären Myelofibrose (PMF) und zur Polycythaemia vera ist wichtig. Eine seltene Differenzialdiagnose ist z.B. MDS/MPN mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose), eine myelodysplastisch-myeloproliferative Erkrankung.

6.2. Labor

Leitbefund der ET ist die anhaltende, oft langsam progrediente Thrombozytose (über 450.000/µl). Anderer Zellreihen können ebenfalls betroffen sein: Häufig ist eine leichte Leukozytose, eine Anämie ist eher selten. Weiterhin zeigt sich aufgrund des erhöhten Zellumsatzes eine Hyperurikämie und eine LDH-Erhöhung.

Aufgrund der erhöhten Thrombozytenzahl kommt es zur gesteigerten Freisetzung von Kalium und saurer Phosphatase. Die Hyperkaliämie ist ein jedoch ein Laborartefakt im Serum (nicht im Plasma) und nicht mit elektrokardiografischen Veränderungen assoziiert (Pseudohyperkaliämie). Auch die arterielle Sauerstoffmessung kann ungenau sein, wenn das Blut nicht auf Eis gesammelt wird.

Die Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit sind normal. Die Blutungszeit kann verlängert, die Thrombozytenaggregation gestört sein.

6.3. Molekulargenetische Untersuchung

Nach Ausschluss einer sekundären Thrombozytose erfolgt eine molekulargenetische Mutationsanalyse, in der Regel aus EDTA-Blut. Bei Vorliegen einer JAK2-V617F-Mutation ist eine myeloproliferative Erkrankung als Ursache bewiesen. Bei fehlendem Nachweis erfolgt eine Testung auf CALR-, anschließend auf MPL-Mutationen. Bei triple-negativen Patienten sollte zuerst eine chronisch myeloische Leukämie durch Untersuchung des BCR-ABL-Fusionsgens ausgeschlossen werden.

6.4. Knochenmarkuntersuchung

Die Knochenmarkspunktion mit anschließender Knochenmarkshistologie dient insbesondere der endgültigen Differenzierung zwischen ET, PV und PMF bei JAK2-, CALR- oder MPL-positiver Thrombozythämie

Bei der ET sind die Megakaryozyten im Knochenmark stark vermehrt, oft deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert. Die Zellkerne sind dabei hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert.

6.5. Diagnosekriterien

Die Diagnose der ET basiert auf den aktuellen WHO-Kriterien^[1] Gefordert sind dabei alle vier Hauptkriterien oder die ersten drei Hauptkriterien und ein Nebenkriterium.

6.6. Risikostratifikation

Zur Festlegung der individuellen Behandlungsstrategie wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen. Bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Punkte, zählt der Patient direkt zur Hochrisikogruppe:

• Thromboembolische Komplikationen oder schwere Blutungen in der Anamnese
• Alter über 60
• Thrombozytose > 1.500.000/µl

Bei Fehlen dieser Risikofaktoren, aber Vorliegen von anderen vaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) wird der Patient der Intermediärrisikogruppe zugeordnet. Fehlen alle genannten Risikofaktoren zählt der Patient zur Niedrigrisikogruppe.

Desweiteren existiert der sogenannte IPSET-Score.^[2] Patienten mit CALR-Mutationen besitzen wohl ein geringeres Thromboserisiko als Personen mit JAK2-Mutation.

Eine Heilung der essentiellen Thrombozythämie ist zur Zeit (2019) nicht möglich. Neben allgemeinen Maßnahmen unterscheidet sich die weitergehende Therapie je nach Risikogruppe.

7.1. Allgemeinmaßnahmen

Hauptziel der Therapie ist die Prävention von Thromboembolien. Diesbezüglich sollten folgende Maßnahmen empfohlen werden:

• Gewichtsnormalisierung
• regelmäßige Bewegung
• Vermeidung von Exsikkose und langem Sitzen
• Tragen von Kompressionsstrümpfen je nach Situation
• Patientenaufklärung über Symptome einer Thrombose
• Therapie von kardiovaskulären Risikofaktoren

7.2. Niedrigrisiko

Bei Patienten der Niedrigrisikogruppe kann auf eine Therapie verzichtet werden. Durch regelmäßige Verlaufskontrolle kann ein Übergang in eine höhere Risikogruppe frühzeitig erkannt werden ("Watchful Waiting").

7.3. Intermediärrisiko

Patienten mit intermediärem Risiko werden mit 50 bis 100 mg/d Aspirin (ASS) behandelt.

7.4. Hochrisiko

Bei Hochrisikopatienten kommen folgende Möglichkeiten in Betracht:

• Hydroxyurea, z.T. in Kombination mit ASS
• Anagrelid: In Deutschland für die Zweitlinientherapie zugelassen
• (pegyliertes) Interferon-alpha: Off-Label-Use

7.5. Aspirin

Aspirin ist vermutlich hilfreich, wenn eine Erythromelalgie, Sehstörungen oder andere Mikrozirkulationsstörungen vorliegen. Es existieren jedoch bisher (2019) keine prospektiven klinischen Studien. Die Effektivität und optimale Dosierung ist noch umstritten. Bei sehr hohen Thrombozytenzahlen über 1.000.000/µl sollte Aspirin aufgrund des erwobenen von-Willebrand-Syndroms nicht gegeben werden.

7.6. Hydroxyurea

Hydroxyurea dient der zytoreduktiven Behandlung, um die Thrombozytenzahl auf unter 400.000/µl zu senken. Die Dosierung erfolgt nach Effektivität und Verträglichkeit, meist mit einer Anfangsdosis von 20 mg/kgKG und einer Maximaldosis von 40 mg/kgKG. Aufgrund des Risikos einer Induktion von Leukämien oder anderen Tumoren sollte Hydroxyurea nicht bei Patienten unter dem 60. Lebensjahr angewendet werden.

7.7. Anagrelid

Anagrelid dient ebenfalls der zytoreduktiven Behandlung und ist in Deutschland als Zweitlinientherapeutikum zugelassen. Typische Tagesdosierungen sind 0,5 bis 2,0 mg.

7.8. Interferon-alpha

Interferon-alpha wird ebenfalls seit Jahren in off-label-use eingesetzt. Dabei wird meist die pegylierte Form verwendet.

7.9. Sekundäre Myelofibrose

Bei Übergang der ET in eine Myelofibrose kann der JAK2-Tyrosinkinaseinhibitor Ruxolitinib eingesetzt werden.

7.10. Schwangerschaft

Über 50 % der Schwangerschaften verlaufen erfolgreich. Spontanaborte kommen insbesondere im ersten Trimester vor. Ein Abbruch der Schwangerschaft ist grundsätzlich nicht indiziert. Die optimale Therapie von schwangeren ET-Patientinnen ist unklar, vermutlich ist niedrig dosiertes Aspirin sowie im Einzelfall eine Zytoreduktion mit Interferon-alpha hilfreich.

Je nach Therapieform und individuellem Verlauf der Erkrankung sollten regelmäßig klinische Untersuchungen und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Nach Einleitung der Therapie werden meist alle 1 bis 2 Wochen, bei Erreichen einer stabilen Phase in der Regel alle 4 bis 12 Wochen Kontrollen vereinbart. Später kann das Intervall auf 6 Monate erweitert werden. Indikationen zur Knochenmarkuntersuchung werden individuell gestellt.

Unter adäquater Therapie haben die Betroffenen oft eine fast normale Lebenserwartung. Die mediane Überlebenszeit beträgt 10 bis 15 Jahre.

• MPD Selbsthilfenetzwerk
• Onkopedia Leitlinie, Stand 12.2018, abgerufen am 27.08.2019
• Suttorp N. et al., Harrisons Innere Medizin, Hrsg. 19. Auflage. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2016
• Herold, G.: Innere Medizin 2019. Köln: Gerd Herold, 2018