p53

p53 wird durch das Tumorsuppressorgen TP53 auf Chromosom 17 am Genlokus 17p13.1 kodiert. Durch alternative Promotoren und alternatives Spleißen entstehen verschiedene Isoformen.

p53 erhielt seinen Namen aufgrund der (scheinbaren) Molekularmasse von 53 kDa bei der SDS-PAGE. Die aus der Aminosäuresequenz berechnete Masse beträgt etwa 44 kDa. Das Protein besteht aus 393 Aminosäuren. Seine Halbwertszeit in der Zelle beträgt ca. 20 bis 30 Minuten. Die intrazelluläre Konzentration steigt bei Schäden der DNA stark an. In genomisch unauffälligen Zellen liegt das p53-Protein inaktiviert an seinen Inhibitor Mdm2 gebunden vor.

Das Molekül besitzt mehrere funktionelle Bereiche:

• eine N-terminale Transaktivierungsregion
• eine prolinreiche Region
• eine zentrale DNA-Bindungsdomäne
• eine Tetramerisierungsdomäne
• eine C-terminale regulatorische Region

Als Transkriptionsfaktor bindet p53 überwiegend als Tetramer an spezifische DNA-Sequenzen.^[1]

Unter Normalbedingungen wird die p53-Konzentration durch einen raschen Proteinabbau niedrig gehalten. Eine zentrale Rolle spielt die Ubiquitinligase Mdm2. Sie bindet p53, hemmt dessen Transkriptionsaktivität und fördert seine Ubiquitinierung sowie den Abbau im Proteasom. Da p53 seinerseits die Expression von Mdm2 steigert, besteht eine negative Rückkopplung. Mdm4 kann die Transkriptionsaktivität ebenfalls hemmen.

Die Aktivierung von p53-Proteinen erfolgt via Phosphorylierung durch das Enzym ATM-Kinase (ataxia telangiectasia mutated kinase), das bei DNA-schädigenden Reizen (z.B. UV-Strahlung oder chemische Noxen) induziert wird. Durch die Phosphorylierung verändert das p53-Protein seinen Konformationszustand und wird aktiviert. Dieser Mechanismus garantiert, dass der Spiegel des Proteins relativ konstant bleibt und bei Bedarf rasch angehoben werden kann.

Das p53-Protein besitzt die Fähigkeit, den Zellzyklus zu unterbrechen und damit die Proliferation einer genomisch suspekten oder entarteten Zelle zu verhindern. Die Zelle hat dadurch mehr Zeit, die DNA-Schäden zu reparieren oder bei nicht korrigierbaren Fehlern des Genoms den programmierten Zelltod einzuleiten. Die genaue Wirkung von p53 hängt von Zelltyp, Art und Dauer des Stressreizes sowie weiteren Signalwegen ab. Seine Aktivierung führt daher nicht zwangsläufig zur Apoptose.

Zum einen kann die Unterbrechung der Zellteilung in der G1-Phase, also vor dem Restriktionspunkt erfolgen. p53 induziert hierbei die Expression des Proteins p21, welches den D-Cyclin/CDK4/6-Komplex, einen wachstumsfaktorabhängigen und den Cyclin E/CDK2-Komplex, einen wachstumsfaktorunabhängigen Trigger des Übergangs aus dem G1-Stadium in die S-Phase hemmt.

Ein Arrest der Zellteilung kann ebenfalls nach fehlerhafter oder unvollständiger Replikation des Genoms (in der S-Phase) während des G2-Stadiums erfolgen. Hier verhindert p53 die Bildung des B-Cyclin/CDK1-Komplexes, welches essentiell für den Eintritt der Zelle in die Mitosephase ist.

Bei extremen Schäden wird die Apoptose durch Induktion des BAX-Proteins aus der Bcl-2-Familie eingeleitet. Dieses ist in der Lage, über die Aktivierung von Caspasen eine entsprechende Signalkaskade auszulösen. Dabei wird p53 in der Regel durch die Checkpointkinase 1/2 (Chk1/Chk2) phosphoryliert, was zur Stabilisierung von p53 führt. Eine Inhibition durch Mdm2 ist dann nicht mehr möglich. Neben einem Zellzyklusarrest wird dadurch auch die Transkription proapoptotischer Proteine angeregt.

p53 beeinflusst zusätzlich:

• DNA-Reparatur und Genomstabilität
• dauerhaften Zellzyklusarrest im Rahmen der Seneszenz
• Energiestoffwechsel und zellulären Redoxstatus
• Autophagie und Ferroptose

Diese Funktionen sind kontextabhängig und können zur Tumorsuppression beitragen.^[2]

p53-Mutationen sind bei etwa 60 % aller Tumorerkrankungen nachweisbar. Dies ist insofern bedeutsam, als genetisch entartete, potentiell maligne Zellen schwerer in die Apoptose eintreten, um sich selbst zu zerstören. Patienten mit einer p53-Mutation sprechen häufig schlechter auf eine Bestrahlungs- und Chemotherapie an, da die Krebszellen nicht mehr mithilfe des p53-Signalwegs eliminiert werden können. Sie können weiter proliferieren und im schlimmsten Fall auch metastasieren. Tumorerkrankungen, bei denen häufig p53-Mutationen auftreten, sind zum Beispiel das Nebennierenrindenkarzinom, das Ösophaguskarzinom und das Nasopharynxkarzinom.

Mutationen, die zu einem Funktionsverlust von p53 führen können, sind zum Beispiel

• die Veränderung der Aminosäuresequenz für die DNA-Bindung. Ohne DNA-Bindung kann p53 seine Aufgabe als Transkriptionsfaktor nicht ausführen.
• die Deletion der Tetramerisierungsdomäne, ohne die sich die Peptidketten nicht zu einem funktionstüchtigen Tetramer zusammenlagern können

Pathogene Keimbahnvarianten von TP53 sind mit dem Li-Fraumeni-Syndrom verbunden. Betroffene besitzen ein deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene, häufig früh auftretende Tumoren. Hierzu gehören insbesondere Mammakarzinome, Sarkome, Hirntumoren und Nebennierenrindenkarzinome.^[3]

Arzneistoffe wie Eprenetapopt (APR-246) sollen eine Wiederherstellung der p53-Funktionalität ermöglichen. Sie führen bei Knockout-Mäusen mit Lymphomen und Sarkomen zu einem schnelleren Tumorzelltod. Eprenetapopt wird im Körper zum reaktiven Metaboliten Methylen-Quinuclidinon (MQ) umgewandelt. MQ bindet kovalent an das mutierte oder inaktivierte p53 und alkyliert seine Thiolgruppen.

p53 wird auch im Zusammenhang mit der Osteoporose untersucht. Erste Studienergebnisse sprechen für eine mögliche hemmende Wirkung von p53 auf die Osteogenese. Sie begründen jedoch bislang keine therapeutische Anwendung einer p53-Hemmung beim Menschen.^[4]

Im Jahre 1992 wurde p53 der Name "Wächter des Genoms" (Lane, 1992) verliehen. 1993 wurde es zum "Molekül des Jahres" gekürt.