Zellzyklusarrest

Ein Zellzyklusarrest wirkt tumorsuppressiv, trägt aber gleichzeitig zur Gewebealterung bei. Klinisch ist er sowohl für die Diagnostik als auch für therapeutische Ansätze von Bedeutung – von klassischen DNA-schädigenden Therapien bis hin zu CDK4/6-Inhibitoren und senolytischen Strategien.

Der eukaryotische Zellzyklus umfasst die Phasen G1, S, G2 und M. Er wird an mehreren Checkpoints streng überwacht. Bei erkannten Schäden oder Unregelmäßigkeiten wird der Zyklus vorübergehend oder dauerhaft gestoppt, um eine Reparatur zu ermöglichen oder im Falle irreparabler Schäden eine Apoptose oder Seneszenz einzuleiten.^[1]

Die Steuerung des Zellzyklus erfolgt über Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs). Deren Hemmung bildet die Grundlage des Arrests:

• 1. G1/S-Arrest (DNA-Schadensantwort): p53 wird bei DNA-Schäden stabilisiert und induziert p21^Cip1/Waf1. Dieses hemmt CDK4/6- und CDK2-Komplexe, was konsekutiv die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) unterbindet und die Progression zur S-Phase blockiert.
• Seneszenz-induzierter Arrest: Chronische Teilung oder onkogener Stress führen zur Aktivierung von p16^Ink4a, das CDK4/6 hemmt und Rb aktiviert. Das Ergebnis ist ein dauerhafter G1-Arrest, häufig unabhängig von p53.^[2]
• G2/M-Arrest: In der S- oder G2-Phase erkannte Schäden aktivieren ATM/ATR, welche über CHK1/CHK2 die Phosphatase Cdc25 hemmen. Damit bleibt der Cyclin B-CDK1-Komplex inaktiv, was den Eintritt in die Mitose verhindert.^[3]

Defekte in den Checkpoints wirken onkogen. p53-Mutationen oder Störungen im p16^Ink4a-Rb-Weg ermöglichen unkontrollierte Proliferation trotz genomischer Instabilität.^[4]

Immunhistochemische Marker wie p53 oder p16 sind wichtige Werkzeuge in der Tumorpathologie und können relevante prognostische Hinweise liefern.

CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib blockieren gezielt die G1-Progression und werden therapeutisch bei HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom eingesetzt.