CHK1
Synonym: Serin/Threonin-Proteinkinase CHK1
1. Definition
CHK1 ist eine Serin/Threonin-Kinase und vermittelt den Zellzyklusarrest nach DNA-Schäden.
2. Genetik
CHK1 wird durch das Gen Checkpoint-Kinase 1 (CHEK1) codiert. Der genetische Code befindet sich auf Chromosom 11 an Genlokus q24.2. CHEK1 besteht aus 16 Exons.[1]
3. Struktur
CHK1 gehört zu den Serin/Threonin-Kinasen. Seine Kinasendomäne befindet sich am N-Terminus. Die Aminosäuren S317 und S345 werden durch ATR phosphoryliert. Das Protein kann in zwei Konformationen vorliegen. Ohne Aktivierung durch ATR befindet es sich in einer geschlossenen Konformation, die das aktive Zentrum abschirmt. Erst nach der Phosphorylierung durch ATR ändert es seine Struktur, wodurch das aktive Zentrum zugänglich wird.
4. Funktion in der Zellzykluskontrolle
CHK1 wird durch die Kinase ATR aktiviert, die besonders durch Einzelstrangbrüche an die beschädigte DNA rekrutiert wird.
4.1. S-Phase
Wird CHK1 während der S-Phase des Zellzyklus aktiviert, verhindert dies den Übergang in die G2-Phase. Dies geschieht durch Phosphorylierung der Phosphatase Cdc25A, wodurch diese abgebaut wird. Hierdurch bleibt eine inhibierende Phosphatgruppe an der Cyclin-abhängigen Kinase 2 gebunden.
Überdies hat CHK1 auch ohne DNA-Schädigung eine regulierende Funktion während der Replikation. Zusammen mit PCNA stellt es sicher, dass jeder Replikationsursprung nur einmal verwendet wird.
4.2. G2-Phase
Tritt eine Beschädigung während der G2-Phase auf, phosphoryliert CHK1 die Phosphatase Cdc25C, wodurch diese aus dem Zellkern entfernt wird. Cdc25C kann nun nicht mehr die inhibierende Phosphorylierung von der Cyclin-abhängigen Kinase 1 entfernen.
5. Klinische Bedeutung
Die Aktivierung von CHK1 kann zum Überleben von Tumorzellen beitragen und daher auch zur Therapieresistenz.
5.1. Überexpression in Tumorgewebe
Eine Überexpression von CHK1 wurde u.a. in folgenden Tumoren identifiziert:[2]
5.2. CHK1-Inhibition
CHK1 erscheint als vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Inhibitoren. Durch Nebenwirkungen und eine hohe Toxizität wurden die bekannten CHK1-Inhibitoren bislang jedoch nur in Phase-1-Studien verwendet.[3] Bekannte CHK1-Inhibitoren sind:
6. Quellen
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1111
- ↑ Zhang, Youwei, and Tony Hunter. “Roles of Chk1 in Cell Biology and Cancer Therapy.” International journal of cancer. Journal international du cancer 134.5 (2014): 10.1002/ijc.28226. PMC. Web. 14 Feb. 2018.
- ↑ Thompson, Ruth, and Alan Eastman. “The Cancer Therapeutic Potential of Chk1 Inhibitors: How Mechanistic Studies Impact on Clinical Trial Design.” British Journal of Clinical Pharmacology 76.3 (2013): 358–369. PMC. Web. 14 Feb. 2018.