Cdc25A
1. Definition
Cdc25A, Cdc für "cell division cycle", ist eine Phosphatase, die ein Schlüsselenzym für den Übergang der Zelle in die Mitose ist. Cdc25A aktiviert die Cyclin-abhängige-Kinase 2 (Cdk2) durch Entfernung von zwei inhibierenden Phosphatgruppen.
2. Genetik
3. Struktur
Cdc25A besitzt eine regulatorische N-terminale Domäne und eine C-terminale katalytische Domäne. In der N-terminalen Region kann Cdc25A an verschiedenen Aminosäuren phosphoryliert werden. Die regulatorische Region der Cdc25-Familie zeigt nur eine geringe Sequenzhomologie von 25%, während die katalytische Domäne bis zu 60% Sequenzhomologie besitzt.
4. Funktion im Zellzyklus
Cdc25A ist an der Regulation des Übergangs der Zelle von der S-Phase in die G1-Phase beteiligt. Durch seine Aktivität als Phosphatase entfernt Cdc25A die Phosphorylierung von den Aminosäuren T14 und Y15 der Cyclin-abhängigen Kinase 2.
Bei einer Beschädigung der DNA in der G1-Phase muss die Zelle am Eintritt in die Mitose gehindert werden. Ein Einzel- oder Doppelstrangbruch führt zur Rekrutierung der apikalen Kinasen ATM oder ATR. Diese vermitteln nicht nur die direkte Reparatur des Schadens, sondern aktivieren auch eine Signalkaskade, welche den Zellzyklus stoppt.[1] Dies wird durch die Checkpointkinasen CHK1 und CHK2 ausgeführt, die direkt durch ATM oder ATR aktiviert werden. Cdc25A kann sowohl durch die CHK1 als auch durch CHK2 inhibiert wird.[2] Die Checkpointkinasen phosphorylieren Cdc25A an verschiedenen Aminosäuren, wodurch es durch darauffolgende Ubiquitinierungen für den Abbau markiert wird.[3]
5. Überexpression in Tumorgeweben
Cdc25A ist bei zahlreichen Krebsarten überexprimiert u.a. beim:
- Leberzellkarzinom
- Ösophaguskarzinom
- Mammakarzinom
- Kolonkarzinom
- nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom
Cdc25A wird daher auch als Protoonkogen charakterisiert. Eine deregulierte Cdc25A-Expression ermöglicht es Zellen, auch mit DNA-Schäden in den Zellzyklus einzutreten.[4]
6. Quellen
- ↑ Gatei M, Sloper K, Sorensen C, Syljuasen R, Falck J, Hobson K, Savage K, Lukas J, Zhou B-B, Bartek J, Khanna KK. Ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) and NBS1-dependent phosphorylation of Chk1 on Ser-317 in response to Ionizing radiation. J. Biol. Chem. 2003;278:14806–14811.
- ↑ Hassepass I, Voit R, Hoffmann I. Phosphorylation at serine 75 is required for UV- mediated degradation of human Cdc25A phosphatase at the S-phase checkpoint. J. Biol. Chem. 2003;278:29824–29829.
- ↑ Shen, Tao, and Shile Huang. “The Role of Cdc25A in the Regulation of Cell Proliferation and Apoptosis.” Anti-cancer agents in medicinal chemistry 12.6 (2012): 631–639. Print.
- ↑ Kristjansdottir, K. & Rudolph, J. Cdc25 phosphatases and cancer. Chem Biol 11, 1043-1051, doi:10.1016/j.chembiol.2004.07.007 (2004).