ATR-Protein

Synonyme: Serin/Threonin-Proteinkinase ATR, Ataxia telangiectasia and Rad3 related, FRAP-related protein 1

Definition

Das ATR-Protein, ATR für Ataxia telangiectasia and Rad3 related, ist ein Enzym, das als Signaltransducer für eine Vielzahl von DNA-Schäden dient. Meist findet eine gleichzeitige Aktivierung mit der Kinase ATM statt.

Genetik

Der genetische Code für das ATR-Protein befindet sich auf Chromosom 3 an Genlokus q23. ATR besteht aus 49 Exons. ATR gehört zur PI3/PI4-Kinasen Familie und ist eng verwandt mit der Kinase ATM, die ebenfalls durch DNA-Schäden aktiviert wird.

Struktur

ATR ist ein größeres Protein und besteht aus 2.644 Aminosäuren. Die Kinasendomäne befindet sich am C-Terminus. ATR bindet als Dimer an die DNA.

Funktion

Aktivierung durch DNA-Schäden

Die Funktion von ATR ist eng mit der von ATM verbunden. Oft werden beide durch DNA-Beschädigungen aktiviert. Jedoch reagiert ATM besonders auf Doppelstrangbrüche, während ATR durch ein breites Spektrum an Beschädigungen, wie Einzelstrangbrüche oder blockierte Replikationsgabeln reagieren kann. ATR wird daher auch als Dirigent der zellulären Antwort auf replikativen Stress bezeichnet. Während ATM in jeder Phase des Zellzyklus gleichmäßig verteilt ist, ist ATR besonders in der S-Phase-G2-Phase aktiv.^[1]

Einzelsträngige DNA, die durch Beschädigungen entstanden ist, wird u.a. durch RPA stabilisiert und vor weiteren Modifikationen geschützt. ATR wird nun durch das Protein ATRIP an diese Stellen rekrutiert. Durch diesen Mechanismus wird ATR auch zu Doppelstrangbrüchen rekrutiert, die mittels homologer Rekombination repariert werden und daher einzelsträngige Bereiche besitzen.^[2]

Zellzyklus

ATR aktiviert auch die Kinase CHK1, die den Zellzyklus stoppt und der Zelle Zeit gibt, die Beschädigung zu reparieren. Dies geschieht durch Inhibierung und Abbau der Phosphatase Cdc25A, die für die Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinasen zuständig ist. Die Zelle wird in der S-Phase oder G2-Phase arretiert.

Apoptose

Analog zur Funktion von ATM kann ATR Tumorsuppressoren wie p53 stabilisieren, und letztlich auch die Apoptose einleiten.

Klinische Bedeutung

Trotz der Interaktion mit p53 kann ATR in Tumorzellen auch zu deren Überleben beitragen, indem es die Reparatur von Beschädigungen vermittelt und so die Wirkung anderer Medikamente limitiert. Die Inhibierung von ATR in Tumorzellen macht diese sensibler für andere Chemotherapeutika, da blockierte Replikationsgabeln kaum noch aufgehoben werden können und die Zellen in Apoptose gehen. Jedoch sind bisher kaum Inhibitoren bekannt, welche nur selektiv ATR inhibieren, weshalb nur vorklinische Studien dazu existieren.^[3]

Quellen

↑ Flynn, R. L. & Zou, L. ATR: a master conductor of cellular responses to DNA replication stress. Trends in Biochemical Sciences 36, 133-140, doi:10.1016/j.tibs.2010.09.005.
↑ Maréchal, Alexandre, and Lee Zou. “DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.9 (2013): a012716. PMC. Web. 8 Feb. 2018.
↑ Fokas, E. et al. Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treat Rev 40, 109-117, doi:10.1016/j.ctrv.2013.03.002 (2014).

[1] Flynn, R. L. & Zou, L. ATR: a master conductor of cellular responses to DNA replication stress. Trends in Biochemical Sciences 36, 133-140, doi:10.1016/j.tibs.2010.09.005.

[2] Maréchal, Alexandre, and Lee Zou. “DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.9 (2013): a012716. PMC. Web. 8 Feb. 2018.

[3] Fokas, E. et al. Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treat Rev 40, 109-117, doi:10.1016/j.ctrv.2013.03.002 (2014).

[1]

[2]

[3]