CHK2
Synonym: Serin/Threonin-Proteinkinase CHK2
1. Definition
CHK2 ist eine Serin/Threonin-Kinase, die ein wichtiger Vermittler der zellulären Antwort auf DNA-Schäden ist. CHK2 ist u.a. an der Regulation des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose beteiligt.
2. Genetik
3. Struktur
CHK2 besteht aus 543 Aminosäuren, die drei Domänen bilden. Am N-Terminus befinden sich mehrere Serin-Glutamin und Threonin-Glutamin Cluster, die durch ATM und ATR phosphoryliert werden können. Die Kinasen-Domäne befindet sich am C-Terminus.
4. Funktion
CHK2 wurde ursprünglich als Zellzyklus-regulierende Kinase identifiziert, woher auch ihre Bezeichnung stammt. Die Funktionen im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur wurden erst später charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass CHK2 über 24 verschiedene Proteine phosphorylieren kann.
4.1. DNA-Reparatur
Doppelstrangbrüche und blockierte Replikationsgabeln führen zur Aktivierung der Kinasen ATM oder ATR. Diese phosphorylieren zahlreiche Proteine der DNA-Schadensantwort, um die Reparatur an der beschädigten Stelle zu initiieren.
Doppelstrangbrüche können entweder durch nicht-homologe Endverknüpfung, oder durch homologe Rekombination repariert werden. Letztere kann die Beschädigung fehlerfrei korrigieren, ist jedoch nur in der S-Phase-G2-Phase des Zellzykluses möglich. CHK2 initiiert die Reparatur durch homologe Rekombination, indem es BRCA1 aktiviert, das zur Rekrutierung von Rad51 führt. Rad51 ist direkt in die Paarung von homologen Strängen involviert.[2]
4.2. Zellzyklus
Die Reparatur von DNA-Schäden erfordert es, den Zellzyklus anzuhalten. CHK2 kann die Zelle am G1/S- oder G2/M-Kontrollpunkt arretieren. CHK2 phosphoryliert die Phosphatasen Cdc25A und Cdc25C. Diese werden hierdurch abgebaut und können keine Cyclin-abhängigen Kinasen mehr aktivieren, die für das Fortschreiten im Zellzyklus notwendig sind.
4.3. Apoptose
Zellen mit massiven Beschädigungen treten in die Apoptose ein. CHK2 trägt zu diesen Mechanismen bei, indem es p53 und den pro-apoptotischen Transkriptionsfaktor E2F-1 stabilisiert.
5. Klinische Bedeutung
Die ATM-CHK2-p53 Achse ist ein wichtiges Angriffsziel der Chemotherapie. Krebszellen deregulieren zahlreiche Proteine der DNA-Schadensantwort, wodurch ihre unbegrenzte Proliferation ermöglicht wird. Für eine Zellteilung ist es jedoch erforderlich, dass DNA-Schäden, welche die Replikation behindern, entfernt werden. Diese Zellen sind dann oft von wenigen noch intakten Reparaturmechanismen abhängig. Werden diese durch Chemotherapeutika inhibiert, können sie im Vergleich zu gesunden Zellen nicht auf andere Mechanismen ausweichen und gehen in Apoptose.
Klinische Studien zeigen, dass CHK2-Inhibition in Kombination mit genotoxischen Substanzen die apoptotische Aktivität erhöht. Jedoch hat sich gezeigt, dass die Wirksamkeit stark vom genetischen Hintergrund, dem p53-Status und der Menge der endogenen DNA-Schäden abhängig ist.[3]
5.1. Mutationen
CHK2-Mutationen konnten u.a. in folgenden Krebsarten nachgewiesen werden:
6. Quellen
- ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/11200
- ↑ Zannini, Laura, Domenico Delia, and Giacomo Buscemi. “CHK2 Kinase in the DNA Damage Response and beyond.” Journal of Molecular Cell Biology 6.6 (2014): 442–457. PMC. Web. 5 Feb. 2018.
- ↑ Bucher, N, and C D Britten. “G2 Checkpoint Abrogation and Checkpoint Kinase-1 Targeting in the Treatment of Cancer.” British Journal of Cancer 98.3 (2008): 523–528. PMC. Web. 5 Feb. 2018.