Bcl-2-Familie
Synonym: B-cell-lymphoma-2-Familie
Englisch: Bcl-2-family
Definition
Die Bcl-2-Familie ist eine Proteinfamilie, die verschiedene Regulatorproteine der Apoptose umfasst. Sie wirken entweder anti- oder proapoptotisch.
Nomenklatur
Bcl steht für "B-cell lymphoma" (engl. für B-Zell-Lymphom). Namensgebend war der zuerst identifizierte Vertreter der Familie, der Apoptoseregulator Bcl-2.
Einteilung
Die Bcl-2-Familie lässt sich anhand ihrer Domänenstruktur und Funktion in unterschiedliche Gruppen einteilen. So gibt es antiapoptotische Vertreter, die über vier verschiedene BH-Domänen (BH1, BH2, BH3 und BH4) verfügen. Bei den proapoptotischen Mitgliedern wird in solche mit mehreren BH-Domänen (BH1, BH2 und BH3) und BH3-only-Proteine unterschieden.
| Gruppe | Domänen | Protein |
|---|---|---|
| antiapoptotisch |
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| proapoptotisch (Multidomäne) |
|
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| proapoptotisch (BH3-only) |
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Es existieren weitere Vertreter der Bcl-2-Familie, deren Funktion und somit Gruppenzuordnung noch nicht eindeutig geklärt ist.
Funktion
Die Proteine der Bcl-2-Familie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Apoptose. Die Apoptose kann extrinsisch über die Rezeptoren der TNF-Familie oder intrinsisch über die Freisetzung von Cytochrom c aus dem Intermembranraum der Mitochondrien ausgelöst werden.
Die Vertreter der Bcl-2-Familie regulieren die intrinsische Apoptoseeinleitung. Dies tun sie über die Steuerung des Membranpotentials der Mitochondrien und die Integrität der Mitochondrienmembran. Dabei können die Vertreter der Bcl-2-Familie in zwei Gruppen eingeteilt werden: antiapoptotische und proapoptotische Proteine.
Antiapoptotische Proteine
Die Hauptvertreter sind Bcl-2 und Bcl-X. Erhöhte Bcl-2- oder Bcl-X-Level können durch die Suppression der Apoptose zur Entstehung von Krebs beitragen. Sie sind daher Protoonkogene. Beide sind integrale Membranproteine in der äußeren Mitochondrienmembran und wirken antiapoptotisch durch die Stabilisation des Membranpotentials der Mitochondrien.
Auch über die Inhibition des NF-kB-Inhibitors und damit die Aktivierung von NF-kB wirken diese Proteine antiapoptotisch: NF-kB induziert als Transkriptionsfaktor die Expression von apoptose-supprimierenden Faktoren. Auf diesem Weg stimulieren die antiapoptotischen Proteine auch ihre eigene Expression.
Proapoptotische Proteine
Wichtige proapoptotische Proteine sind BAX, BAK, BOK und BAD.
BAX ist der Kofaktor des Tumorsuppressors p53, der bei DNA-Schädigung einen Mitose-Arrest auslöst und bei größerer bzw. langanhaltender Schädigung die Apoptoseeinleitung induziert. Unter normalen Bedingungen liegt BAX frei im Zytosol vor, auf einen Apoptosestimulus hin bilden die BAX-Proteine Oligomere in der äußeren Mitochondrienmembran. Es wird vermutet, dass sie dort Poren formen, durch die Ionen ein- und ausströmen. Durch eine Störung des Membranpotentials der Mitochondrien wird dann Cytochrom c freigesetzt.
BAK soll auf ähnliche Weise zur Apoptose führen.
BAD fördert die Apoptose, indem es an Bcl-2 bindet und dieses blockiert.
Regulation
Diverse Signalwege regulieren wiederum die Expression und Aktivität der Bcl-2-Familie: So können zum Beispiel Caspasen proapoptotische Proteine aktivieren und antiapoptotische inhibieren. Auf diese Weise wird die Apoptose verstärkt.
Über den PI3K/Akt-Signalweg hingegen wird die Apoptose supprimiert: BAX und BAD werden durch Akt inhibiert.
Das Schicksal der Zelle wird über das Gleichgewicht aus pro- und antiapoptotischen Proteinen bestimmt.
Calcium-Regulatoren
Neuere Studien zeigen, dass die Proteine der Bcl-2-Familie eine wichtige Rolle bei Regulation der intrazellulären Calciumkonzentration (Ca2+) spielen. Sie interagieren mit Calciumkanälen und kontrollieren darüber die mitochondriale Calciumhomöostase sowie Signalwege, die durch Calcium gesteuert werden.
Klinik
Das antiapoptotische Protein Bcl-2 ist bei vielen Krebserkrankungen überexprimiert. Zu diesen gehören u.a. maligne Melanome, Mammakarzinome, Prostatakarzinome, Lungenkarzinome sowie Lymphome und Leukämien. Eine Translokation des Bcl-2-Gens führt zu einer verstärkten Bcl-2-Expression und somit zu einem verminderten Ansprechen der betroffenen Zellen auf Apoptose-Stimuli.
Diese Mutation alleine ist nicht ausreichend, um Krebs auszulösen – sie trägt allerdings wesentlich dazu bei. Zugleich bedeutet sie eine schlechtere Prognose der Patienten in Hinblick auf deren Ansprechen auf die Chemotherapie: Zytostatika wirken über den Mitosearrest oder die Apoptose der Zielzelle. Wenn nun die Einleitung der Apoptose durch den schützenden Effekt von Bcl-2 erschwert ist, werden die Zellen weniger empfindlich gegenüber Zytostatika. Die Überexpression von Bcl-2 trägt so zur Zytostatikaresistenz bei.
Bcl-2 ist pharmakologisch ein Angriffspunkt der Bcl-2-Hemmer.