Zytostatikaresistenz

Von Zytostatikaresistenz spricht man, wenn bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit Zytostatika die Wirkung der Medikamente abnimmt, weil die Tumorzellen ihren Wirkmechanismus aushebeln (Resistenz).

Bei einer Zytostatikaresistenz reagieren die Krebszellen auf die Medikamente nicht wie gewünscht mit Apoptose (oder Mitose-Arrest). Sie sind trotz verursachter Schädigungen weiterhin überlebensfähig oder besitzen Mechanismen, die sie schon im Voraus vor einer Schädigung durch Zytostatika schützen.

Diese Resistenz kann aufgrund spezieller Zelleigenschaften schon vor Beginn der Behandlung bestehen (primäre Resistenz) oder erst durch eine Reaktion der Zelle auf die Chemotherapie entstehen (sekundäre Resistenz). Im Falle der sekundären Resistenz schrumpft der Tumor häufig zunächst, teilweise soweit, dass der Patient geheilt scheint, jedoch vermehren sich die resistent gewordenen Zellen anschließend wieder – es kommt zu einem Rezidiv.

siehe auch: Multiple Drug Resistance

3.1. Influx, Efflux

Zellen regulieren ihre intrazelluläre Zytostatikakonzentration durch das Level der Expression von Pumpen, die Medikamente in die Zelle hinein oder wieder heraustransportieren können. Werden nun vermehrt Efflux- oder vermindert Influxpumpen exprimiert, sinkt die intrazelluläre Konzentration; die Zytostatika können nicht ausreichend wirksam werden.

3.2. Aktivierung, Inaktivierung

Einige Zytostatika werden als inaktive Vorstufe appliziert und müssen zunächst durch zelleigene Enzyme aktiviert werden (Prodrug). Deren Expression kann herunterreguliert werden und so eine Resistenz entstehen. Ebenso ist es möglich, dass Enzyme für den Abbau der Zytostatika vermehrt exprimiert werden und das Medikament dadurch eine verkürzte Halbwertzeit besitzt.

3.3. Angriffspunkt

Durch Mutationen in den Genen für Proteine, gegen die Zytostatika gerichtet sind, können diese derart verändert werden, dass die Bindung des Medikaments ausbleibt und dieses somit unwirksam wird.

3.4. DNA-Reparatursystem

Die meisten Zytostatika entfalten ihre Wirkung durch das Herbeiführen von DNA-Schäden und verhindern so eine korrekte DNA-Replikation. Werden Enzyme zur Reparatur dieser Schädigungen vermehrt exprimiert, ist der zellschädigende Effekt stark vermindert.

3.5. Reaktion auf Apoptose-Stimuli

Der Effekt der Zytostatika beruht letztlich darauf, dass sie bei den Krebszellen die Apoptose induzieren. Exprimieren Zellen vermehrt Proteine der Bcl-2-Familie mit anti-apoptotischer Wirkung oder Komponenten des Apoptose-Signalwegs sind defekt, werden sie resistent gegenüber diesen Apoptose-Stimuli.

3.6. miRNAs

Die nicht-kodierende miRNA spielt bei der Expressionsregulation vieler Gene eine Rolle, indem sie mRNA posttranskriptional modifiziert. Die Überexpression von miRNA kann zur Hoch- oder Runterregulation von z.B. anti-apoptotisch wirkenden Proteinen führen. Dies mindert die Wirkung von Zytostatika, die speziell gegen diese Proteine gerichtet sind.

3.7. Tumorstammzellen

Tumorstammzellen sind Zellen, die wichtige Eigenschaften mit normalen Stammzellen gemeinsam haben, vor allem die Fähigkeit zum self-renewal (Selbsterneuerung) und zur Differenzierung. Dadurch sind sie fähig, einen Tumor zu generieren und wurden schon in vielen Tumorarten nachgewiesen. Ihre Resistenz ergibt sich aus einer typischen Stammzelleigenschaft, der Quieszenz. Dies bedeutet, dass sich die Stammzellen überwiegend im Ruhestadium der Mitose (G0) befinden. Zytostatika wirken aber vor allem gegen Zellen, die sich aktiv im Zellzyklus befinden und schnell teilen, sodass sie auf (Tumor-)Stammzellen keine Wirkung haben.

Hinzu kommt, dass Stammzellen besonders viele Effluxpumpen exprimieren, um sich vor toxischen Substanzen zu schützen. Beide Eigenschaften können zu primärer Resistenz führen. Die lange Lebensdauer von Tumorstammzellen führt außerdem zu einer Akkumulation von Mutationen, die weitere Resistenzmechanismen fördern können.

Da die Zytostatikaresistenz ein zentrales Problem bei der Behandlung von Krebserkrankungen darstellt, wird intensiv an Ansätzen zu deren Überwindung geforscht. Einige Substanzen sind schon zugelassen, andere noch in der Testung. Ein wesentliches Problem ist, dass Resistenzen meist multifaktoriell bedingt sind. Der Resistenz liegt also nicht nur eine Ursache zugrunde, sondern mehrere. Teilweise kommt es durch Hemmung des einen Mechanismus sogar zu einer Verstärkung des anderen.

Letztlich bietet dennoch jeder der erläuterten Mechanismen auch einen Ansatzpunkt zur Überwindung der Resistenz. So werden z.B. Hemmer der zellulären Efffluxmechanismen erforscht, die gegen die Expression einzelner Transportproteine gerichtet sind, z.B. mittels siRNAs. Ein weiterer Ansatz ist die Virotherapie, bei der resistente Tumorstammzellen mittels onkologischer Viren abgetötet werden sollen.

• Phi LTH, Sari IN, Yang YG, Lee SH, Jun N, Kim KS, Lee YK, Kwon HY: Cancer Stem Cells (CSCs) in Drug Resistance and their Therapeutic Implications in Cancer Treatment. Stem Cells Int. 2018 Feb 28;2018:5416923. doi: 10.1155/2018/5416923. eCollection 2018.
• Chaurasiya S, Chen NG, Warner SG: Oncolytic Virotherapy versus Cancer Stem Cells: A Review of Approaches and Mechanisms. Cancers (Basel). 2018 Apr 19;10(4). pii: E124. doi: 10.3390/cancers10040124.
• Haar CP, Hebbar P, Wallace GC 4th, Das A, Vandergrift WA 3rd, Smith JA, Giglio P, Patel SJ, Ray SK, Banik NL: Drug resistance in glioblastoma: a mini review. Neurochem Res. 2012 Jun;37(6):1192-200. doi: 10.1007/s11064-011-0701-1. Epub 2012 Jan 10.