Apoptoseregulator Bcl-2
Synonyme: BCL2, B-Zell-Lymphom 2
Englisch: apoptosis regulator Bcl-2, B-cell lymphoma 2, B-cell CLL/lymphoma 2
Definition
Der Apoptoseregulator Bcl-2, kurz Bcl-2, ist ein Protein, das die Permeabilität der mitochondrialen Membran kontrolliert und darüber den Zelltod reguliert. Es ist der erste identifizierte Vertreter der Bcl-2-Familie und spielt als Onkogen eine Rolle bei der Entstehung von Lymphomen.
Genetik
Das BCL2–Gen ist auf Chromosom 18 an Genlokus 18q21.33 kodiert.
Biochemie
Struktur
Bcl-2 enthält vier verschiedene BH-Domänen (Bcl-2-Homologie-Domänen), über die es mit anderen Proteinen interagiert:
- Die BH1- und BH2-Domäne sind verantwortlich für die Interaktion mit BAX und entscheidend für die antiapoptotische Aktivität.
- Die BH3-Domäne vermittelt die Interaktion mit SEPTIN4. Dies führt zur Ubiquitinierung von Bcl-2 durch XIAP, was im Abbau von Bcl-2 durch das Proteasom resultiert.
- Die BH4-Domäne ist ebenfalls entscheidend für die Inhibition der Apoptose sowie für die Interaktion mit RAF1 und EGLN3.
Bcl-2 bildet Homodimere und Heterodimere (u.a. mit BAX, BAD, BAK und Bcl-X).
Posttranslationale Modifikation
Der Phosphorylierungsstatus des Serinrestes an Position 70 (Ser-70) reguliert die antiapoptotische Aktivität. Die Phosphorylierung wird in Abhängigkeit verschiedener Signale durch die Proteinkinase C, ERKs oder JNK1 vermittelt. Die Dephosphorylierung erfolgt durch die Proteinphosphatase 2 (PP2A).
Bcl-2 wird durch Caspasen während der Apoptose proteolytisch gespalten. Dem resultierenden Proteinfragment fehlt die BH4-Domäne und es wirkt somit proapoptotisch.
Funktion
Bcl-2 bindet die proapoptotischen Proteine BAX und BAK an der äußeren Mitochondrienmembran und verhindert deren Oligomerisierung. Dadurch wird die Ausschüttung von Cytochrom C und reaktiven Sauerstoffspezies unterbunden und die Apoptose gehemmt. Bcl-2 verhindert zudem die Aktivierung der Caspasen durch Interaktion mit dem Apoptose-aktivierenden-Faktor (APAF-1).
Weiterhin spielt Bcl-2 eine Rolle bei der dynamischen Teilung und Fusionierung der Mitochondrien (engl. fission and fusion) und fungiert als Inhibitor der Autophagie.
Klinik
Chromosomenaberrationen und Mutationen, die das BCL2-Gen betreffen, treten häufig bei chronisch lymphatischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphomen auf. Eine Überexpression bzw. Gain-of-Function-Mutation von Bcl-2 führt zur Apoptoseresistenz, einem der Hallmarks of Cancer.
Pharmakologie
Bcl-2-Hemmer (z.B. Venetoclax) werden als selektive Inhibitoren in der Krebstherapie eingesetzt.
Quellen
- uniprot.org - BCL2, abgerufen am 04.03.2022
- Ruvolo et al. Phosphorylation of Bcl2 and regulation of apoptosis Leukemia 2001