PUMA

PUMA wird durch das BBC3-Gen kodiert, das sich auf Chromosom 19 (Genlokus 19q13.32) befindet. Die Expression von PUMA wird unter anderem durch den Tumorsuppressor p53 reguliert und macht das Protein zu einem wichtigen Mediator der p53-abhängigen Apoptose. Daneben kann PUMA auch p53-unabhängig induziert werden, etwa durch andere Transkriptionsfaktoren und unterschiedliche zelluläre Stresssignale wie genotoxischen Stress, Wachstumsfaktorentzug sowie toxische und infektiöse Noxen.^[1][2]

PUMA wird in zahlreichen Geweben exprimiert. Aufgrund seiner hohen proapoptotischen Potenz ist die basale Expression jedoch in der Regel niedrig und wird vor allem durch zelluläre Stresssignale induziert.^[2]

PUMA liegt in mehreren Isoformen (α, β, γ, δ) vor, die durch alternatives Spleißen entstehen. Nur die Isoformen PUMA-α und PUMA-β enthalten eine BH3-Domäne und wirken proapoptotisch. Die Isoform PUMA-α umfasst 193 Aminosäuren und hat eine molekulare Masse von etwa 23 kDa.^[3] Charakteristisch ist neben der BH3-Domäne eine hydrophobe Domäne am C-Terminus, welche die mitochondriale Lokalisation steuert.^[2]

PUMA spielt eine zentrale Rolle bei der intrinsischen Apoptose: Nach seiner Aktivierung lokalisiert PUMA an die Mitochondrien und interagiert über seine BH3-Domäne mit sämtlichen bekannten antiapoptotischen Mitgliedern der Bcl-2-Familie, darunter Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w und A1. Durch diese Neutralisierung werden BAX und BAK aus ihrer Inhibition freigesetzt (Sensitizer- bzw. De-Repressor-Funktion). Ob PUMA darüber hinaus BAX und BAK auch direkt aktivieren kann, ist aktuell (2026) Gegenstand der Diskussion und nicht abschließend geklärt. In der Folge permeabilisieren BAX und BAK die mitochondriale Außenmembran, was zur Freisetzung apoptogener Proteine wie Cytochrom c, SMAC und AIF sowie zur Aktivierung der Caspasekaskade führt.^[2][4]

Störungen der Aktivität von PUMA spielen eine pathophysiologische Rolle bei verschiedenen Malignomen und können zur Therapieresistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie beitragen.^[2][4]

Daüber hinaus ist PUMA an der Regulation des Zelltods bei zahlreichen nichtmalignen Erkrankungen beteiligt, unter anderem bei kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen sowie bei immunologischen Prozessen. PUMA und seine antiapoptotischen Gegenspieler aus der Bcl-2-Familie werden daher als therapeutische Zielstrukturen für eine pharmakologische Modulation der Apoptose diskutiert.^[2][4]