Zellzyklus-Kontrollpunkt
Synonym: Restriktionspunkt
Englisch: cell cycle checkpoint
1. Definition
Zellzyklus-Kontrollpunkte regulieren Phasenübergänge und kritische Prozesse (z.B. die Chromosomentrennung in der Metaphase) innerhalb des Zellzyklus. Sie dienen dem Schutz der Integrität des Erbgutes und verhindern eine "Entartung" der Zelle.
2. Kontrollpunkte
Kontrollpunkte oder Checkpoints finden sich sowohl in der Interphase als auch in der Mitosephase (M-Phase).
2.1. Interphase
- G1-Kontrollpunkt am Phasenübergang von G1- und S-Phase
- G2-Kontrollpunkt am Phasenübergang von G2- und Mitosephase
2.2. Mitosephase
- Spindel-Kontrollpunkt in der mitotischen Metaphase
3. Phasenspezifische Funktionalität der Kontrollpunkte
3.1. Interphase
Innerhalb der Interphase besteht aufgrund gesteigerter Kernaktivität (Proteinbiosynthese und DNA-Replikation) ein erhöhtes Risiko für DNA-Schäden durch Kanzerogene, z.B. durch UV-Licht oder chemische Noxen. Spezialisierte Proteine, die Genprodukte der Tumorsuppressorgene, können entsprechende Defekte aufspüren und an den Interphase-Kontrollpunkten die Zelle am Phasenübergang hindern (Zell-Arrest) oder mittels Apoptose aus dem Verkehr ziehen.
3.2. Mitosephase
Das kritische Moment der Mitosephase ist die Trennung der Chromosomen in der Metaphase. Durch unvollständige Trennung können somatische numerische Chromosomenaberrationen entstehen. Der Spindelkontrollpunkt sichert die korrekte Verteilung der Chromosomen auf Mutter- und Tochterzelle.
4. Molekulare Mechanismen der Zellzykluskontrolle
4.1. Kontrollmechanismen der Interphase
4.1.1. Protein 53 (p53)
Maßgeblich für die Kontrolle der DNA-Integrität ist das Protein 53 (p53). p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der bei Schädigung der DNA hochreguliert wird und die Expression von Tumorsupressorgenen induziert. Zielgene von p53 sind die für Protein 21 und BAX kodierenden Gene.
4.1.2. Protein 21 (p21)
Protein 21 ist ein CDK-Inhibitor und kann die Zelle am jeweiligen Phasenübergang (G1- oder G2- Kontrollpunkt) arretieren. Dies verschafft DNA-Reperaturenzymen die Zeit die sie benötigen, um die Erbgutdefekte zu beheben.
4.1.3. BAX
BAX induziert über die Freisetzung von Cytochrom c aus der mitochondrialen Atmungskette die Apoptose der Zelle.
4.2. Kontrollmechanismen der Mitosephase
Der Spindel-Kontrollmechanismus beruht darauf, dass die Chromosomen erst bei korrekter Anheftung der Mikrotubuli am Kinetochor getrennt werden. Der genaue biochemische Mechanismus ist bislang noch nicht geklärt. Diskutiert wird eine Interaktion zwischen Proteinen des Kinetochors und den anheftenden Mikrotubuli des Spindelapparat.