P21
Synonyme: CDK-Inhibitor 1, Protein 21, p21Cip1, p21Waf1
Englisch: cyclin-dependent kinase inhibitor 1, CDK-interacting protein
Definition
p21 ist ein Protein der Säugetiere. Es besitzt die Fähigkeit, bei Beschädigungen der DNA den Zellzyklus anzuhalten und vermittelt ebenfalls die zelluläre Seneszenz.
Genetik
p21 wird beim Menschen durch das Gen CDKN1A codiert, das sich auf Chromosom 6 am Genlokus p21.2 befindet.
Funktion
p21 ist ein direkter Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cdks) der S-Phase. Es inhibiert die Cdks, die den Übergang der G1-Phase in die S-Phase vermitteln (Cdk2 und Cdk6), wodurch eine unkontrollierte Zellteilung verhindert wird. Alternativ kann auch die zelluläre Seneszenz vermittelt werden. Dies ist ein Zustand, in dem die Zelle zwar noch transkriptionell aktiv ist, eine Zellteilung aber dauerhaft blockiert wird.
Aktivierung
p21 wird infolge von DNA-Schäden aktiviert. Dies erfolgt durch die Signalkaskade der DNA Damage Response, die Läsionen (z.B. Doppelstrangbrüche oder oxidative DNA-Addukte) detektiert und Signal- und Reparaturproteine rekrutiert. Dadurch wird das Protein p53 durch Phosphorylierungen stabilisiert und kann als Transkriptionsfaktor direkt an der DNA agieren. Dort ermöglicht es die Transkription des p21-Gens.
Inhibierung der Cdks
p21 bildet einen Komplex mit den Cdks, wodurch diese inhibiert werden. Dieser Zustand ist reversibel, sobald der DNA-Schaden repariert wurde und die p53 und p21 Konzentration wieder abnimmt.[1]
Klinische Bedeutung
Ähnlich wie andere Proteine der DNA Damage Response, wurde p21 ursprünglich als reiner Tumorsuppressor charakterisiert. Seine antiproliferativen Eigenschaften unterbinden das Wachstum von Zellen, die unkontrollierten mitogenen Signalen ausgesetzt sind. Eine angeborene oder erworbene Mutation von p21 kann die Entartung von Tumorzellen vorrantreiben und ist mit einer negativen Prognose assoziiert.
Die Aktivierung von p21 verhindert aber auch die Einleitung der Apoptose, da der Zellzyklus angehalten wird, um die DNA-Schäden zu reparieren. Für Tumorzellen stellt dies ein Survival-Signal dar, wodurch sie dem Zelltod entkommen können. Deswegen kann in einigen Tumorgeweben eine Hyperaktivierung von p21 identifiziert werden. In diesem Fall muss p21 als Onkogen betrachtet werden. Trotzdem haben p21-positive Tumore oftmals eine bessere Prognose. Wie bei den Checkpointkinasen CHK1 und CHK2 erfordert hier eine chemotherapeutische Behandlung die genaue Kenntnis des Proteinsstatus.[2]
Krebsarten mit deregulierter p21-Aktivität:
Quellen
- ↑ Alberts, B., Wilson, J. H. & Hunt, T. Molecular biology of the cell. 5th edn, (Garland Science, 2008). Seite 1106-1107.
- ↑ Abbas, Tarek, and Anindya Dutta. p21 in Cancer: Intricate Networks and Multiple Activities. Nature reviews. Cancer 9.6 (2009): 400–414. PMC. Web. 19 June 2018.