G1-Kontrollpunkt
Synonym: Restriktionspunkt
Englisch: restriction point, G1 checkpoint
Definition
Der G1-Kontrollpunkt ist ein kritischer Regulationsschritt im Zellzyklus am Übergang von der G1-Phase in die S-Phase. An diesem Punkt wird der weitere Weg der Zelle festgelegt: entweder der Eintritt in die Zellteilung (Mitose) oder der Austritt aus dem Zellzyklus mit Übergang in die G0-Phase (Zellzyklusarrest).
siehe auch: Zellzyklus-Kontrollpunkt
Hintergrund
Das Überschreiten des G1-Kontrollpunktes und damit der Übergang in die S-Phase gilt als irreversibel, da die Zellteilung ab diesem Zeitpunkt unabhängig von extrazellulären mitogenen Signalen abläuft.
Geschichte
Der Begriff "Restriktionspunkt" wurde ursprünglich von Arthur Pardee (1974) geprägt. Er beschreibt eine zellautonome Schwelle, nach deren Überschreitung die Zelle auch ohne weitere extrazelluläre Wachstumsfaktoren in die S-Phase eintritt. Daher wird der G1-Kontrollpunkt als Restriktionspunkt im engeren Sinne betrachtet.
Biochemie
Am G1-Kontrollpunkt entscheidet primär die Aktivität des Transkriptionsfaktors E2F-1 über den weiteren Verlauf des Zellzyklus.
Übergang in die S-Phase
Im inaktiven Zustand ist das Protein E2F-1 an das Tumorsuppressorprotein pRB gebunden. Unter dem Einfluss extrazellulärer Wachstumsfaktoren kommt es zu einer Aktivierung von Rezeptor-Tyrosinkinasen, die u.a. über den MAPK/ERK- und PI3K/AKT-Signalweg in der späten G1-Phase einen Anstieg der Cyclin-D-Konzentration induzieren. Es bilden sich Cyclin D/Cdk4- und Cyclin D/Cdk6-Komplexe, die eine Hyperphosphorylierung von pRB bewirken. Dies führt zur Dissoziation von E2F-1.
Das freigesetzte E2F-1 stimuliert die Transkription verschiedener Gene, darunter DNA-Polymerasen und Cyclin E, die den Eintritt in die S-Phase ermöglichen und gleichzeitig die pRB-Phosphorylierung weiter verstärken.
Zellzyklusarrest
Kommt es z.B. aufgrund von DNA-Schäden zur Aktivierung von Inhibitoren der cyclinabhängigen Proteinkinasen (z.B. p21), verhindern diese die Phosphorylierung von pRB, wodurch E2F-1 gebunden und inaktiv bleibt. Die fehlende Transkription essenzieller Zellzyklusgene führt zum Zellzyklusarrest.
Klinik
Störungen der G1-Kontrollpunktregulation spielen eine zentrale Rolle in der Onkogenese. Besonders häufig sind Inaktivierungen des Tumorsuppressors pRB oder eine übermäßige Aktivierung von Cdk4 bzw -6 infolge eines Verlusts an CDK-Inhibitoren. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung von E2F-1, was eine unkontrollierte Zellproliferation zur Folge hat.
Literatur
- Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. 7th Edition, Garland Science, 2022
- Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie. 10. Auflage, Springer-Lehrbuch, 2022
- Welsch/Kummer/Deller: Histologie. 6. Auflage, Elsevier, 2022.
- Pardee : A restriction point for control of normal animal cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA, 1974; 71(4):1286–1290
- Malumbres. et al.: Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer. 9(3):153–166. 2009