Ras/Raf/MAPK-Signalweg

Aktiviertes Ras initiiert eine Kaskade, die über 3 enzymatische Zwischenstufen (Raf, MEK, MAP-K) läuft. Es handelt sich jeweils um Kinasen, die sukzessiv phosphoryliert und dadurch aktiviert werden.

Aktivierung des Ras-Proteins

Nach Bindung eines Liganden an den EGF-Rezeptor (EGFR) kommt es zur Homodimerisierung und Autophosphorylierung des Rezeptors. Das Adapterprotein Grb2 bindet über seine SH2-Domäne die phosphorylierten Tyrosinreste des EGFRs und interagiert gleichzeitig über die SH3-Domäne mit dem Guaninnukleotid-Austauschfaktor (GEF) SOS. Dieser Grb2-SOS-Komplex wird vom Rezeptor als "verlängerter Arm" genutzt, um das inaktive Ras-GDP in das aktive Ras-GTP umzuwandeln.

Aktivierung von Raf (MAP3K)

Ras-GTP ist in der Lage, die zytosolische Serin/Threonin-Kinase Raf an die Zellmembran zu rekrutieren und dort zu aktivieren. Das von Ras stimulierte Raf-Protein phosphoryliert daraufhin MEK (MAP/Erk-Kinase).

Aktivierung von MEK (MAP2K)

Die aktivierte MEK phosphoryliert Tyrosin- und Threoninreste – man spricht deshalb auch von einer gemischten Kinase. MEK phosphoryliert und aktiviert im nächsten Schritt die MAP-Kinase.

Aktivierung der MAP-Kinase (MAPK)

Die Serin/Threonin-Kinase MAP-Kinase phosphoryliert und aktiviert zytosolische und nukleäre Enzyme. Hierzu zählen verschiedene Transkriptionsfaktoren, die den Zellzyklus und Zelldifferenzierung antreiben. Nach ihrer Deaktivierung verteilen sich die MAPK-Moleküle wieder im Zytosol und stehen für weitere Aktivierungszyklen zur Verfügung.

Ein wichtiges Substrat der MAP-Kinase ist der Transkiptionsfaktor Elk-1, der mit einem weiteren Transkriptionsfaktor, dem SRF (Serum Responsive Factor), einen Komplex bildet. Er bindet an eine regulatorische DNA-Sequenz vom SRE-Typ und aktiviert die Transkriptionsmaschinerie. So werden weitere Transkriptionsfaktoren wie z.B. c-Fos und c-Jun transkribiert, die dann als Fos-Jun-Komplex eine zweite Welle der Transkription in Gang setzen und die Zelle zur Differenzierung und Proliferation anregen.

Im Ras/Raf/MAPK-Signalweg wird das "kurzfristige" Ras-Signal in eine mittelfristig veränderte Genexpression übersetzt. Dieser Mechanismus bewirkt eine nachhaltige Veränderung der Zellaktivität.

Onkogenes Potential

Das Ras-Protein ist ein Protoonkogen, das mutieren kann. Durch die Mutation verbleibt das Ras-Protein unabhängig von seinem Rezeptor durchgehend im aktiven Zustand. H-Ras-Mutationen (Punktmutationen) werden z.B. bei folgenden Tumoren beobachtet:

• Schilddrüsenkarzinom
• Colonkarzinom
• Lungenkarzinom
• Pankreaskarzinom
• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Entwicklungsstörungen

Keimbahnmutationen von Genen des Ras/Raf/MAPK-Signalwegs können seltene Erbkrankheiten verursachen. Diese werden unter dem Überbegriff RASopathien zusammengefasst. Hierzu zählen u.a.:

• Neurofibromatose Typ 1
• Noonan-Syndrom
• Costello-Syndrom
• CFC-Syndrom