Costello-Syndrom

Die meisten Mutationen betreffen die Aminosäure Glycin an Position 12 in Exon 2 des Proteins HRAS. Das HRAS-Gen befindet sich auf Chromosom 11 (Genlokus 11p15.5). Das Costello-Syndrom tritt meist sporadisch auf und wird autosomal-dominant vererbt.

HRAS ist ein kleines G-Protein mit GTPase-Aktivität aus der Ras-Familie. Es ist an der Regulation der Zellproliferation und Zelldifferenzierung beteiligt. Als Protoonkogen kann es durch aktivierende Mutation zum Onkogen transformiert werden.

Die geschätzte Inzidenz beträgt zwischen 1/300.000 (Vereinigtes Königreich) und 1/1.230.000 (Japan).^[1]

Patienten mit Costello-Syndrom weisen häufig einen Makrozephalus, Gesichtsdeformitäten (prominente Stirn, flache Nasenwurzel, breiter Mund, dicke Lippen, Epikanthus), einen Kleinwuchs, eine milde bis moderate geistige Retardierung, eine Überstreckbarkeit der Finger und Fehlstellungen der Füße sowie angeborene Herzfehler auf. Charakteristische kutane Manifestationen sind überschüssige Hautfalten an Nacken, Händen und Füßen, Hyperkeratose an den Händen, Acanthosis nigricans, eine zunehmende Hyperpigmentierung der Haut sowie perinasale und perianale benigne kutane Papillome. Weiterhin haben sie ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Vielzahl an anderen Tumoren, z.B. Rhabdomyosarkome, Blasentumore und Neuroblastome.

Bereits pränatal fällt im Ultraschall ein schweres Polyhydramnion oder ein Nackenödem auf. Perinatale Ödeme führen zu einem erhöhten Geburtsgewicht. Im Verlauf kommt es jedoch aufgrund von Ernährungsproblemen zu einer schweren Gedeihstörung. Als Herzfehler sind meist eine hypertrophe Kardiomyopathie und Vorhofseptumdefekte in Verbindung mit Arrhythmien vorhanden. Bei typischer Symptomatik kann die Diagnose molekulargenetisch bestätigt werden.

Das Costello-Syndrom muss von anderen RASopathien bzw. Erkrankungen im Ras/Raf/MAPK-Signalweg abgegrenzt werden. Dazu zählen insbesondere:

• Noonan-Syndrom: Relativ häufige, genetisch heterogene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit fazialen Dysmorphien, Kleinwuchs, angeborenen Herzfehlern (v.a. Pulmonalstenose, hypertrophe Kardiomyopathie)
• LEOPARD-Syndrom: Autosomal-dominante Erkrankung mit Lentigines, Arrhythmien, Hypertelorismus, Pulmonalstenose, genitalen Fehlbildungen, Wachstumsstörungen und Taubheit.
• CFC-Syndrom (Kardio-fazio-kutanes Syndrom): Seltene, sporadisch auftretende Erkrankung mit ausgeprägter psychomotorischer und mentaler Retardierung, dünnen, gelockten Haare, fehlenden Augenbrauen und im Verlauf trockener hyperkeratotischer Haut.

Eine spezifische Therapie existiert aktuell (2022) nicht, sodass die einzelnen Krankheitsaspekte symptomatisch behandelt werden. Empfohlen werden insbesondere physikalische Therapie und betreutes Arbeiten.

Die Prognose ist abhängig vom Auftreten eines Malignoms und dem Schweregrad der Kardiomyopathie. Ungefähr 15 % der Patienten erkranken vor dem 20. Lebensjahr an Krebs.