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Ras/Raf/MAPK-Signalweg

Synonyme: MAPK-Signalweg, MAP-Kinase-Weg

1 Definition

Der Ras/Raf/MAPK-Signalweg oder MAP-Kinase-Weg beschreibt eine wichtige Signaltransduktionskaskade, die durch aktiviertes Ras-GTP katalysiert wird. Diese Kaskade ist eine zentrale Schaltbahn in der menschlichen Zelle, die in zahlreiche weitere Signalwege einmündet. Ihr grundsätzliches Ziel ist es, am Ende der Kette elementare Funktionen wie z.B Proliferation und Differenzierung zu steuern bzw. zu regulieren. Dazu treibt Ras-GTP die MAP-Kaskade über 3 enzymatische Zwischenstufen (Raf, MEK, MAP-K) an. Diese Kinasen werden sukzessiv phosphoryliert und somit aktiviert. Dabei dient immer das nachgeordnete Enzym als Substrat für das vorgeschaltete Enzym.

2 Ablauf am Beispiel des EGF-Rezeptors

2.1 Aktivierung des Ras-Proteins

Der aktivierte enzymgekoppelte EGF-Rezeptor (Typ-I-Rezeptor) kann mehrere Enzyme an ihren SH-Regionen binden. Eines von ihnen ist das Adapterprotein Grb2 - es bindet über eine SH3-Dömäne den GEF-Austauscher Sos. Der nun entstandene Grb2-Sos-Komplex wird vom Rezeptor als "verlängerter Arm" genutzt, um das inaktive Ras-GDP in das aktive Ras-GTP umzuwandeln.

2.2 Aktivierung von Raf; MAP3K

Ras-GTP ist in der Lage, die zytosolische Serin/Threonin-Kinase Raf an der Zellmembran zu rekrutieren und zu aktivieren. Das von Ras stimulierte Raf-Protein ist als Kinase aktiv und trifft auf die Kinase MEK (MAP/Erk-Kinase)

2.3 Aktivierung von MEK; MAP2K

Die aktivierte MEK phosphoryliert Tyrosin- und Threoninreste - man spricht deshalb auch von einer gemischten Kinase. MEK phosphoryliert bzw. aktiviert nun die MAP-Kinase.

2.4 Aktivierung der MAP-Kinase; MAPK

Die aktivierte MAP-Kinase phosphoryliert bzw. aktiviert zytosolische und nukleäre Enzyme. Sie zählt auch zu den Serin/Threonin-Kinasen. Die aktivierte MAP-Kinase transloziert in den Zellkern und phosphoryliert weitere untergeordnete Transkriptionsfaktoren, die dann den Zellzyklus und Zelldifferenzierung antreiben. Nach ihrer Deaktivierung verteilen sie sich wieder im Zytosol und stehen für weitere Aktivierungszyklen zur Verfügung.

Ein wichtiges Substrat der MAP-Kinase ist der Transkiptionsfaktor Elk-1, der mit einem weiteren Transkriptionsfaktor, dem SRF (Serum Responsive Factor), einen Komplex bildet und an eine regulatorische DNA-Sequenz vom SRE-Typ bindet und die Transkriptionsmaschinerie kontrolliert bzw. in Gang setzt. So werden weitere Transkriptionsfaktoren wie. z.B Fos und Jun transkribiert, die dann - als Fos-Jun-Komplex - wiederum eine zweite Welle der Transkription in Gang setzen und die Zelle zur Differenzierung und Proliferation animieren.

3 Resultat

Im Ras/Raf/MAPK-Signalweg wird das "kurzfristige" Ras-Signal in eine mittelfristig veränderte Genexpression übersetzt. Dieser Mechanismus bewirkt letztendlich eine dauerhafte Veränderung der Zellaktivität.

4 Onkogenes Potential

Das Ras-Protein ist ein Protoonkogen, das mutieren kann. Durch die Mutation verbleibt das Ras-Protein unabhängig von seinem Rezeptor durchgehend im aktiven Zustand. H-Ras-Mutationen (Punktmutationen) werden z.B. bei folgenden Tumoren beobachtet:

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Fachgebiete: Biochemie

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