Ras/Raf/MAPK-Signalweg

Synonyme: MAPK-Signalweg, MAP-Kinase-Weg

Definition

Der Ras/Raf/MAPK-Signalweg oder MAP-Kinase-Weg ist eine wichtige Signaltransduktionskaskade, die durch das aktivierte G-Protein Ras initiiert wird. Diese Kaskade ist eine zentrale Schaltstelle in der menschlichen Zelle, die in zahlreiche weitere Signalwege einmündet und elementare Funktionen wie z.B Proliferation und Differenzierung reguliert.

Hintergrund

Aktiviertes Ras initiiert eine Kaskade, die über 3 enzymatische Zwischenstufen (Raf, MEK, MAP-K) läuft. Es handelt sich jeweils um Kinasen, die sukzessiv phosphoryliert und dadurch aktiviert werden.

Ablauf am Beispiel des EGF-Rezeptors

Aktivierung des Ras-Proteins

Nach Bindung eines Liganden an den EGF-Rezeptor (EGFR) kommt es zur Homodimerisierung und Autophosphorylierung des Rezeptors. Das Adapterprotein Grb2 bindet über seine SH2-Domäne die phosphorylierten Tyrosinreste des EGFRs und interagiert gleichzeitig über die SH3-Domäne mit dem Guaninnukleotid-Austauschfaktor (GEF) SOS. Dieser Grb2-SOS-Komplex wird vom Rezeptor als "verlängerter Arm" genutzt, um das inaktive Ras-GDP in das aktive Ras-GTP umzuwandeln.

Aktivierung von Raf (MAP3K)

Ras-GTP ist in der Lage, die zytosolische Serin/Threonin-Kinase Raf an die Zellmembran zu rekrutieren und dort zu aktivieren. Das von Ras stimulierte Raf-Protein phosphoryliert daraufhin MEK (MAP/Erk-Kinase).

Aktivierung von MEK (MAP2K)

Die aktivierte MEK phosphoryliert Tyrosin- und Threoninreste – man spricht deshalb auch von einer gemischten Kinase. MEK phosphoryliert und aktiviert im nächsten Schritt die MAP-Kinase.

Aktivierung der MAP-Kinase (MAPK)

Die Serin/Threonin-Kinase MAP-Kinase phosphoryliert und aktiviert zytosolische und nukleäre Enzyme. Hierzu zählen verschiedene Transkriptionsfaktoren, die den Zellzyklus und Zelldifferenzierung antreiben. Nach ihrer Deaktivierung verteilen sich die MAPK-Moleküle wieder im Zytosol und stehen für weitere Aktivierungszyklen zur Verfügung.

Ein wichtiges Substrat der MAP-Kinase ist der Transkiptionsfaktor Elk-1, der mit einem weiteren Transkriptionsfaktor, dem SRF (Serum Responsive Factor), einen Komplex bildet. Er bindet an eine regulatorische DNA-Sequenz vom SRE-Typ und aktiviert die Transkriptionsmaschinerie. So werden weitere Transkriptionsfaktoren wie z.B. c-Fos und c-Jun transkribiert, die dann als Fos-Jun-Komplex eine zweite Welle der Transkription in Gang setzen und die Zelle zur Differenzierung und Proliferation anregen.

Effekt

Im Ras/Raf/MAPK-Signalweg wird das "kurzfristige" Ras-Signal in eine mittelfristig veränderte Genexpression übersetzt. Dieser Mechanismus bewirkt eine nachhaltige Veränderung der Zellaktivität.

Klinische Relevanz

Onkogenes Potential

Das Ras-Protein ist ein Protoonkogen, das mutieren kann. Durch die Mutation verbleibt das Ras-Protein unabhängig von seinem Rezeptor durchgehend im aktiven Zustand. H-Ras-Mutationen (Punktmutationen) werden z.B. bei folgenden Tumoren beobachtet:

Entwicklungsstörungen

Keimbahnmutationen von Genen des Ras/Raf/MAPK-Signalwegs können seltene Erbkrankheiten verursachen. Diese werden unter dem Überbegriff RASopathien zusammengefasst. Hierzu zählen u.a.: