DNA-Schaden
Englisch: DNA-damage
Definition
DNA-Schäden bezeichnet die Gesamtheit aller durch Noxen ausgelösten chemischen Strukturveränderungen der DNA. Sie sind nicht zu verwechseln mit Mutationen, welche aus DNA-Schäden entstehen können.
Hintergrund
Jede menschliche Zelle wird täglich mit tausenden von DNA-Läsionen konfrontiert. Mögliche Ursachen sind u.a.
- endogene Stoffwechselnebenprodukte wie H2O2, die reaktive Sauerstoffradikale (ROS) bilden
- ionisierende Strahlung (z.B. UV-Strahlung)
- chemische Mutagene
Da unreparierte DNA-Schäden zu Sequenzänderungen führen können, ist das rechtzeitige Erkennen und Beseitigen der Defekte kritisch für jede Zelle.
Ursachen und Häufigkeit von DNA-Schäden
| DNA-Schäden | Ursache/Beispiel | Häufigkeit in der menschlichen Zelle |
|---|---|---|
| Basenmodifikation | Oxidation, Alkylierung, Pyrimidin-Dimere (UV-Strahlung) | 10.000 pro Zelle pro Tag[1] |
| Basenverlust (Depurinierung und Depyrimiderung) | Spontane Hydrolyse, fehlerhafte enzymatische Umwandlung | 10.000 pro Zelle pro Tag[2] |
| Einzelstrangbruch | ROS, IR, fehlerhafte Topoisomerase | 50.000 pro Zelle pro Tag[3] |
| Doppelstrangbruch | Blockierte Replikationsgabel, unreparierter Einzelstrangbruch, fehlerhafte Topoisomerase, mechanische Belastung | 50 pro Zellzyklus[4] |
Auswirkungen
Basenmodifikationen besitzen unterschiedliche Auswirkungen. Alkylierte Guanine können beispielsweise während der Replikation fälschlicherweise als Adenine erkannt werden. Am komplementären Strang wird dementsprechend statt Cytosin ein Thymin eingebaut (GC-AT Transversion).[5]
DNA-Oxidation ist die häufigste Basenmodifikation und birgt ebenfalls das Risiko der Sequenzänderung durch die Replikation. Über 20 verschiedene DNA-Oxidationsprodukte konnten bisher nachgewiesen werden.[6]
Pyrimidin-Dimere (sowie einige Oxidationsprodukte) verändern die Raumstruktur der DNA und bilden ein Hindernis, das die Replikation blockiert. Dies kann den Zusammenbruch der Replikationsgabel und Strangbrüche zur Folge haben.[7]
Reparatur von DNA-Schäden
Es existiert für jede Modifikation ein spezifischer DNA-Reparaturmechanismus. Einzelne Basenmodifikationen können durch Austausch der Base korrigiert werden (Basenexzisionsreparatur), kürzere Sequenzen durch die Nukleotidexzisionsreparatur. Strangbrüche müssen durch ein komplexes Ensemble an Signal- und Reparaturproteinen zusammengefügt werden. Die meisten Reparaturmechanismen sind redundant ausgelegt. So können beispielsweise die Strangbruch-Sensormoleküle ATM (Doppelstrangbrüche) und ATR (Einzelstrangbrüche) jeweils in gewissem Rahmen die Funktion des anderen übernehmen.[8]
Biologische und medizinische Bedeutung
Die Integrität des Genoms ist für alle Organismen von entscheidender Bedeutung, daher können vergleichbare Reparaturmechanismen bereits in Prokaryoten gefunden werden. Trotz der Vielfalt und der Überlappung der Reparaturprozesse können nicht alle Fehler korrigiert werden. Schäden können besonders in selten replizierenden Zellarten akkumulieren und führen zur zellulären Seneszenz oder zum Zelltod (Apoptose). Da hierbei die Gewebeerneuerung beeinträchtigt wird, spielen DNA-Schäden eine wichtige Rolle bei der Theorie des Alterns (siehe Biogerontologie). Mutationen in Reparatur- oder Signalproteinen führen außerdem zu einer erhöhten Krebsdisposition. Da onkogen aktivierte Proliferation zu replikativem Stress und damit zu einem vermehrten Auftreten von Strangbrüchen führt, wird durch fehlende Reparaturmechanismen die Entartung der Zelle vorangetrieben.[9]
Quellen
- ↑ Swenberg, J. A. et al. Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment. Toxicol Sci 120, 2011.
- ↑ Helleday, T., Eshtad, S. & Nik-Zainal, S. Mechanisms underlying mutational signatures in human cancers. Nat Rev Genet 15, 585-598, doi:10.1038/nrg3729 (2014).
- ↑ Caldecott, K. W. Single-strand break repair and genetic disease. Nat Rev Genet 9, 619-631, doi:10.1038/nrg2380 (2008).
- ↑ Vilenchik, M. M. & Knudson, A. G. Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 12871-12876, doi:10.1073/pnas.2135498100 (2003).
- ↑ Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Induced mutations. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21936/
- ↑ MARCUS S. COOKE, MARK D. EVANS, MIRAL DIZDAROGLU, and JOSEPH LUNEC, Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease FASEB J July 2003
- ↑ Labib, Karim, and Ben Hodgson. “Replication Fork Barriers: Pausing for a Break or Stalling for Time?” EMBO Reports 8.4 (2007): 346–353. PMC. Web. 4 Oct. 2017.
- ↑ Yang, Jun et al. “ATM and ATR: Sensing DNA Damage.” World Journal of Gastroenterology 10.2 (2004): 155–160. PMC. Web. 4 Oct. 2017.
- ↑ Jackson, Stephen P., and Jiri Bartek. “The DNA-Damage Response in Human Biology and Disease.” Nature 461.7267 (2009): 1071–1078. PMC. Web. 4 Oct. 2017.