(Weitergeleitet von DNA-Schäden)
Englisch: DNA-damage
DNA-Schäden bezeichnet die Gesamtheit aller durch Noxen ausgelösten chemischen Strukturveränderungen der DNA. Sie sind nicht zu verwechseln mit Mutationen, welche aus DNA-Schäden entstehen können.
Jede menschliche Zelle wird täglich mit tausenden von DNA-Läsionen konfrontiert. Mögliche Ursachen sind u.a.
Da unreparierte DNA-Schäden zu Sequenzänderungen führen können, ist das rechtzeitige Erkennen und Beseitigen der Defekte kritisch für jede Zelle.
DNA-Schäden | Ursache/Beispiel | Häufigkeit in der menschlichen Zelle |
---|---|---|
Basenmodifikation | Oxidation, Alkylierung, Pyrimidin-Dimere (UV-Strahlung) | 10.000 pro Zelle pro Tag[1] |
Basenverlust (Depurinierung und Depyrimiderung) | Spontane Hydrolyse, fehlerhafte enzymatische Umwandlung | 10.000 pro Zelle pro Tag[2] |
Einzelstrangbruch | ROS, IR, fehlerhafte Topoisomerase | 50.000 pro Zelle pro Tag[3] |
Doppelstrangbruch | Blockierte Replikationsgabel, unreparierter Einzelstrangbruch, fehlerhafte Topoisomerase, mechanische Belastung | 50 pro Zellzyklus[4] |
Basenmodifikationen besitzen unterschiedliche Auswirkungen. Alkylierte Guanine können beispielsweise während der Replikation fälschlicherweise als Adenine erkannt werden. Am komplementären Strang wird dementsprechend statt Cytosin ein Thymin eingebaut (GC-AT Transversion).[5]
DNA-Oxidation ist die häufigste Basenmodifikation und birgt ebenfalls das Risiko der Sequenzänderung durch die Replikation. Über 20 verschiedene DNA-Oxidationsprodukte konnten bisher nachgewiesen werden.[6]
Pyrimidin-Dimere (sowie einige Oxidationsprodukte) verändern die Raumstruktur der DNA und bilden ein Hindernis, das die Replikation blockiert. Dies kann den Zusammenbruch der Replikationsgabel und Strangbrüche zur Folge haben.[7]
Es existiert für jede Modifikation ein spezifischer DNA-Reparaturmechanismus. Einzelne Basenmodifikationen können durch Austausch der Base korrigiert werden (Basenexzisionsreparatur), kürzere Sequenzen durch die Nukleotidexzisionsreparatur. Strangbrüche müssen durch ein komplexes Ensemble an Signal- und Reparaturproteinen zusammengefügt werden. Die meisten Reparaturmechanismen sind redundant ausgelegt. So können beispielsweise die Strangbruch-Sensormoleküle ATM (Doppelstrangbrüche) und ATR (Einzelstrangbrüche) jeweils in gewissem Rahmen die Funktion des anderen übernehmen.[8]
Die Integrität des Genoms ist für alle Organismen von entscheidender Bedeutung, daher können vergleichbare Reparaturmechanismen bereits in Prokaryoten gefunden werden. Trotz der Vielfalt und der Überlappung der Reparaturprozesse können nicht alle Fehler korrigiert werden. Schäden können besonders in selten replizierenden Zellarten akkumulieren und führen zur zellulären Seneszenz oder zum Zelltod (Apoptose). Da hierbei die Gewebeerneuerung beeinträchtigt wird, spielen DNA-Schäden eine wichtige Rolle bei der Theorie des Alterns (siehe Biogerontologie). Mutationen in Reparatur- oder Signalproteinen führen außerdem zu einer erhöhten Krebsdisposition. Da onkogen aktivierte Proliferation zu replikativem Stress und damit zu einem vermehrten Auftreten von Strangbrüchen führt, wird durch fehlende Reparaturmechanismen die Entartung der Zelle vorangetrieben.[9]
Diese Seite wurde zuletzt am 28. Februar 2018 um 15:59 Uhr bearbeitet.
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