Basen-Exzisionsreparatur
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LoslegenSynonym: Basenexzisionsreparatur
Englisch: base excision repair, BER
Definition
Die Basen-Exzisionsreparatur, kurz BER, ist ein DNA-Reparaturmechanismus, der beschädigte DNA-Nukleinbasen mithilfe von DNA-Glykosylasen erkennt und die beschädigten Basen anschließend entfernt und ersetzt.
Basenmodifikation
| Basenmodifikation | Beispiel | An Reparatur beteiligte DNA-Glykosylase[1] |
|---|---|---|
| Oxidation | Guanin → 8-Oxoguanin | 8-Oxoguanin-DNA-Glykosylase 1 (OGG1) |
| Thymin → 5-Hydroxymethyluracil | 5-Hydroxymethyluracil-DNA-Glykosylase (HMUDG) | |
| Alkylierung | Guanin → 7-Methylguanin | N-Methylpurin-DNA-Glykosylase (MPG) |
| Adenin → 3-Methyladenin | (humane) Alkyladenin-DNA-Glykosylase (hAAG) | |
| Desaminierung | Cytosin → Uracil | Uracil-DNA-Glykosylase (UDG) |
| Guanin → Xanthin | (humane) Alkyladenin-DNA-Glykosylase (hAAG) |
Basenverluste (Depurinierung und Depyrimidinierung), die durch spontane Hydrolyse entstehen können, werden ebenfalls durch die Prozesse der BER verarbeitet, benötigen aber keine Glykosylase.
Ablauf
- Eine DNA-Glykosylase trifft auf eine modifizierte Nukleinbase und entfernt sie. Die entstehende Stelle wird als Apurin- bzw. Apyrimidin-Stelle (AP-Stelle) bezeichnet.
- Die AP-Endonuklease 1 (APE1) erkennt die AP-Stelle und schneidet das Zucker-Phosphat-Rückgrat 5' der Läsion. Der verbleibende Zuckerrest (5'-dRP) wird durch die dRP-Lyase-Aktivität der DNA-Polymerase β entfernt.
- Die Lücke wird durch DNA-Polymerase β und DNA-Ligase III verschlossen.
- Gelegentlich kommt es zur Entfernung größerer Stücke von 2–12 Nukleotiden um die AP-Stelle herum. Dazu werden die DNA-Polymerase δ/DNA-Polymerase ε und DNA-Ligase I rekrutiert.
Der Schlüssel zur Effizienz der BER beruht auf der Vielzahl verschiedener Glykosylasen. Diese prüfen einzelne Basen, indem sie diese aus der Helix herausschwenken und durch Bindung eine Beschädigung feststellen. Der exakte Mechanismus, wie eine einzelne Modifikation innerhalb des Genoms identifiziert wird, ist noch nicht endgültig geklärt. Glykosylasen binden meist bevorzugt an eine spezifische Basenmodifikation, können aber auch andere Basenschäden erkennen. In Säugetieren wurden bisher 11 verschiedene Glykosylasen identifiziert.[2]
Einteilung
Abhängig von der Anzahl der ausgetauschten Nukleotide unterscheidet man
Biologischer Hintergrund
Jede menschliche Zelle wird täglich mit tausenden Basenmodifikationen konfrontiert. Beispielsweise wurden über 20 verschiedene Oxidationsprodukte nachgewiesen.[3] Die häufigste Modifikation, 8-Oxoguanin, kann bis zu 1.500-mal pro Tag und Zelle auftreten. Unreparierte Schäden können zu Transversionen führen.
Klinische Bedeutung
Defekte der BER sind mit einer erhöhten Tumorneigung assoziiert. Die BER-Glykosylase MUTYH entfernt Adenin, das fehlerhaft gegenüber 8-Oxoguanin eingebaut wurde, und verhindert so G:C→T:A-Transversionen. Biallelische Keimbahnmutationen von MUTYH verursachen die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), eine autosomal-rezessive Erkrankung mit multiplen kolorektalen Adenomen und deutlich erhöhtem Risiko für gastrointestinale Karzinome.[4]
siehe auch: DNA-Schaden
Quellen
- ↑ Krokan HE et al. Base excision repair of DNA in mammalian cells. FEBS Lett. 2000;476(1-2):73-77.
- ↑ Jacobs AL, Schär P. DNA glycosylases: in DNA repair and beyond. Chromosoma. 2012;121(1):1-20.
- ↑ Tudek B et al. Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging. Am J Transl Res. 2010;2(3):254-284.
- ↑ Curia MC et al. MUTYH: Not just polyposis. World J Clin Oncol. 2020;11(7):428-449.
Literatur
- Alberts B et al. Molekularbiologie der Zelle. 6. Aufl. Wiley-VCH; 2017. S. 298-301.
- Griffiths AJF et al. Introduction to Genetic Analysis. W.H. Freeman; 2005. S. 463-468.