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DNA-Polymerase δ

(Weitergeleitet von DNA-Polymerase delta)

Synonyme: DNA-Polymerase delta, Pol δ
Englisch: DNA polymerase delta

1 Definition

Die DNA-Polymerase δ (delta) ist eine replikative Polymerase in Eukaryoten. Sie ist hauptsächlich für die DNA-Synthese am Folgestrang während Replikation verantwortlich.

2 Hintergrund

Für eine erfolgreiche Replikation benötigt die menschliche Zelle drei Polymerasen: Die DNA-Polymerase α, δ und ε. Dabei ist die Polymerase ε am Leitstrang lokalisiert und δ am Folgestrang. Diese Arbeitsteilung ist eine vergleichsweise neue Entdeckung und es wird vermutet, dass besonders die Polymerase δ eine deutlich wichtigere Funktion in der Replikation hat, als die Polymerase ε, da sie diese teilweise ersetzen kann.[1]

3 Genetik

Die DNA-Polymerase δ wird durch vier Gene codiert:

Genname Untereinheit Chromosom Genlokus
POLD1 katalytische Untereinheit der Polymerase; p125 19 q13.33
POLD2 akzessorische Untereinheit 2; p50 7 p13
POLD3 akzessorische Untereinheit 3; p66 11 q13.4
POLD4 akzessorische Untereinheit 4; p12 11 q13.2

4 Struktur

Die Polymerase δ ist ein heterotetramer und gehört zur B-Familie der DNA-Polymerasen. Die Struktur des aktiven Zentrums ist bei allen Polymerasen der B-Familie hoch konserviert. Schon kleinste Mutationen können die Aktivität und die Genauigkeit stark verändern. Die katalytische Unterheinheit besitzt das typische "Right-Hand"-Faltungsmotiv, das die meisten DNA-Polymerasen besitzen. Die große p125-Unterheit bildet zusammen mit der p50 Untereinheit dabei das Kernprotein. Die Bindung der anderen Untereinheiten verstärkt die Aktivität des Enzyms. Die Interaktion mit dem Ringklemmenprotein PCNA erfolgt über den p125/p50.2.

5 Biochemie

Die katalysierte Reaktion der DNA-Polymerase δ entspricht dem Mechanismus der Nukleotidyltransferasen. Ein dNTP bindet an das aktive Zentrum der Polymerase und wird über Basenpaarung mit dem gegenüberliegen Nukleotid ausgerichtet. Über einen nukleophilen Angriff des 3'-OH Endes wird es durch Abspaltung eines Pyrophosphats kovalent mit dem vorhergehenden Nukleotid verbunden. Zusätzlich besitzt die Polymerase δ auch eine Aktivität als 3'-5'-Exonuklease und dadurch die Fähigkeit zum Proofreading. Diese Funktion befindet sich ebenfalls auf der katalytischen Untereinheit.

6 Funktion

6.1 Replikation

6.1.1 Initiation

Die DNA-Polymerase δ übernimmt die DNA-Synthese am Folgestrang. Diese wird durch die Polymerase α gestartet, die eine Primase-Untereinheit besitzt, mit der sie ohne 3'-OH Ende einen RNA-Primer synthetisieren kann und diesen danach mit ca. 20-30 DNA-Nukleotiden verlängert. Die Polymerase α besitzt aber nur eine geringe Prozessivität und eine höhere Fehlerrate und kann nicht die komplette DNA-Synthese übernehmen. Sie wird durch die anderen replikativen DNA-Polymerasen ersetzt.

6.1.2 Elongation

Die Polymerase δ wird durch PCNA an das freie 3'-OH Ende des RNA-DNA-Primers geladen. Durch den strikten 5'-3'-Mechanismus der Polymerase erfolgt die Synthese nicht kontinuerlich, sondern immer nur in Segmenten von ca. 200-300 Basenpaaren, bis es auf den vorhergehenden Primer trifft. Diese Abschnitte werden als Okazaki-Fragmente bezeichnet.

6.1.3 Strand displacement synthesis

Sobald die Polymerase auf den Primer trifft, ersetzt sie die RNA- durch DNA-Nukleotide. Dieser Mechanismus wird als strand displacement synthesis bezeichnet. Der RNA-Primer steht dadurch seitlich klappenartig ab (Englisch: "flap") und wird durch die Endonuklease FEN1 abgetrennt. Die Lücke wird durch die DNA-Ligase I verschlossen.[2]

6.2 DNA-Reparatur

Wie die DNA-Polymerase ε, besitzt auch die DNA-Polymerase δ Funktionen in der Basenexzisionsreparatur und Nukleotidexzisionsreparatur, in denen sie enstandene Lücken mit Nukleotiden auffüllen.

7 Quellen

  1. Lujan, S. A., Williams, J. S. & Kunkel, T. A. [Polymerases Divide the Labor of Genome Replication. Trends Cell Biol 26, 640-654, doi:10.1016/j.tcb.2016.04.012 (2016).
  2. Prindle, M. J. & Loeb, L. A. DNA polymerase delta in DNA replication and genome maintenance. Environ Mol Mutagen 53, 666-682, doi:10.1002/em.21745 (2012).

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