Nukleotid-Exzisionsreparatur

Die Basenexzisionsreparatur erkennt durch verschiedene Glykosylasen spezifische Basenmodifikationen und entfernt die betreffende Base. Die Anzahl der möglichen Veränderungen übersteigt jedoch die Zahl der existierenden Glykosylasen. Die NER ist nicht spezifisch für eine bestimmte Basenmodifikation, sondern erkennt Verformungen (Englisch: "bulky lesions") in der DNA-Struktur und entfernt ein größeres Segment um den Schaden herum.^[1]

Zu den Substraten der NER zählen unter anderem:

• Pyrimidin-Dimere (durch UV-Licht entstanden)
• Kovalente Bindungen der DNA mit Umweltgiften (z.B. Benzpyren, Aflatoxin)
• Cyclopurine (endogene Läsion durch reaktive Sauerstoffspezies)
• DNA-Addukte durch DNA-vernetzende Chemotherapeutika^[1]

Die globale Genom-Reparatur (GGR) erkennt Schäden im gesamten Genom unabhängig von der Transkription:

• Ein Mutagen führt zu einer Strukturveränderung der Doppelhelix.
• Der XPC-RAD23B-Komplex erkennt die Störung und bindet an den komplementären, unbeschädigten Strang.
• Der Transkriptionsfaktor IIH (TFIIH) bindet an den XPC-RAD23B-Komplex. TFIIH besteht aus 10 Untereinheiten; die Untereinheiten XPB und XPD sind Helikasen und öffnen die Stränge um den Schaden herum.
• XPD gilt als Verifikationsfaktor, da es seine Helikaseaktivität nur ausübt, bis es auf eine Modifikation stößt.
• An dieser Stelle bildet sich ein Komplex aus XPA, RPA und XPG, der die Stelle zum Einschnitt markiert (Englisch: "Pre-Incision").
• XPA ist an der Rekrutierung des ERCC1-XPF-Komplexes beteiligt, der durch seine Nukleasenfunktion die DNA 5' oberhalb der Läsion schneidet.
• Anschließend beginnen die DNA-Polymerasen δ/ε mit der Auffüllung, während die Nuklease XPG den zweiten Einschnitt 3' der Läsion setzt. Dadurch wird ein etwa 24–30 Nukleotide langes, fehlerhaftes Fragment entfernt.
• Die DNA wird durch DNA-Ligase I und DNA-Ligase III wieder verschlossen.

Zusätzlich zur globalen Genom-Reparatur existiert die transkriptionsgekoppelte Reparatur (TCR), welche die NER-Faktoren direkt an eine blockierte Transkriptionsstelle rekrutiert. Die eigentlichen Reparaturschritte sind identisch, jedoch werden die Reparaturfaktoren durch CSA, CSB und XAB2 mit der Schadstelle verbunden. Der XPC-RAD23B-Komplex wird nicht benötigt.^[1] Neuere Untersuchungen beschreiben zusätzliche TCR-Faktoren wie UVSSA-USP7 und ELOF1.^[2]

Defekte der NER sind mit charakteristischen Erbkrankheiten assoziiert. Ein Defekt der gesamten NER führt zur Xeroderma pigmentosum mit stark erhöhter UV-induzierter Hauttumorneigung. Defekte, die vorwiegend die transkriptionsgekoppelte Reparatur betreffen, verursachen das Cockayne-Syndrom und die Trichothiodystrophie, die durch neurologische Entwicklungsstörungen und vorzeitige Alterung gekennzeichnet sind.^[1]

• Alberts B et al. Molekularbiologie der Zelle. 6. Aufl. Wiley-VCH; 2017. S. 298-301.
• Griffiths AJF et al. Introduction to Genetic Analysis. W.H. Freeman; 2005. S. 463-468.