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Pacritinib

Englisch: pacritinib

1 Definition

Pacritinib ist ein experimenteller antineoplastischer Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs). Er gehört zur Subgruppe der JAK-Inhibitoren, da er Januskinasen hemmt.

2 Chemie

Die Summenformel von Pacritinib ist C28H32N4O3. Das Molekulargewicht beträgt 472,58 g/mol.

3 Wirkmechanismus

Zur Gruppe der Januskinasen gehören u.a. JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Diese zytoplasmatischen Tyrosinkinasen werden durch die Bindung von Zytokinen an Rezeptoren auf der Zelloberfläche aktiviert. Dabei bilden zwei Januskinasen ein Paar, das spezifisch für eine Gruppe von Zytokinrezeptoren ist. Ein mit dem Rezeptor assoziiertes JAK-Tandem wird im Falle einer erfolgreichen Bindung an den Zytokinrezeptor phosphoryliert. Die aktivierten JAK-Tandems phosphorylieren wiederum STAT-Proteine, die im Zellkern die Transkription von Genen für Zytokine und Chemokine aktivieren, welche Entzündungsreaktionen hervorrufen bzw. verstärken (JAK-STAT-Signalweg).

Pacritinib hemmt die Januskinase JAK2 - vor allem ihre "aktivierte" Form - durch Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen mit den Aminosäureresiduen Leu932 und Ser936 sowie durch eine Ionenbindung mit Asp939 und eine Blockade der Phosphorylierung an der Y221-Domäne.[1] Dadurch wird der Signalweg von JAK2 unterbrochen. Neben seiner Wirkung auf JAK2 hemmt Pacritinib die Tyrosinkinase FLT3.

4 Indikation

5 Entwicklung

Pacritinib wurde in Singapur von S*BIO Pte Ltd. entwickelt und von Cell Therapeutics (CTI) und Baxter International übernommen. Später wurde die Rechte an der Substanz im Rahmen der Übernahme von Baxalta an Shire Pharmaceuticals weitergereicht. Shire stoppte die weitere Entwicklung von Pacritinib und beendete die Partnerschaft mit CTI. Seitdem liegen die Rechte an der Substanz und die Verantwortung für die weitere Entwicklung ausschließlich bei CTI Biopharma.

2016 ordnete die FDA ein Moratorium für die weitere klinische Prüfung an, weil sich aus den Studien Hinweise auf eine erhöhte Mortalität unter Pacritinib ergaben. Dieses Moratorium wurde im Januar 2017 wieder aufgehoben.

6 Zulassung

Pacritinib ist zur Zeit (2018) weder in den USA noch in Europa zugelassen.

7 Quellen

  1. Ana B. Duenas-Perez and Adam J. Mead: Clinical potential of pacritinib in the treatment of myelofibrosis Ther Adv Hematol. 2015 Aug; 6(4): 186–201. doi: [10.1177/2040620715586527] PMCID: PMC4530369 PMID: 26288713

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