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JAK3

Synonyme: Januskinase 3, Just-another-kinase 3
Englisch: janus kinase 3, JAK3

1 Definition

JAK3 ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase aus der Gruppe der Januskinasen. Sie leitet die Signale bestimmter Zytokinrezeptoren weiter zum Zellkern.

2 Genetik

JAK3 wird auf Chromosom 19 an Genlokus 19p13.11 kodiert.

3 Physiologie

JAK3 wird vor allem von hämatopoetischen Zellen, Immunzellen und Epithelzellen (u.a. der Darmmukosa) exprimiert. Die Tyrosinkinase vermittelt die Signaltransduktion von proinflammatorischen Zytokinen. Sie interagiert wie JAK1 mit der Gamma-Kette (γc) von Typ-I-Zytokinrezeptoren und empfängt Signale diverser Interleukinrezeptoren, u.a. von IL-2R, IL-4R, IL-7R und IL-9R. Die Signale werden jeweils über den JAK-STAT-Signalweg zum Zellkern weitergegeben. Im Gegensatz zu den anderen Januskinasen hat JAK3 keinen Bezug zum Typ-II-Zytokinrezeptor.

In den Darmepithelzellen beeinflusst JAK3 das Actin-bindende Protein Villin und steuert dadurch das Remodelling des Zytoskeletts und die Wundreparatur der Mukosa.

Darüber hinaus spielt JAK3 eine Rolle bei Interleukin-8-Stimulation neutrophiler Granulozyten. IL-8 induziert die Chemotaxis der Leukozyten, ein Ausfall von JAK3 führt zu einer verminderten Chemotaxis.

4 Pathologie

Mutationen, welche die JAK3-Funktion einschränken, lösen einen schweren kombinierten Immundefekt (SCID) aus, bei dem T-Zellen und NK-Zellen fehlen (TB+NK). B-Zellen sind zwar vorhanden, aber funktionsuntüchtig.

Umgekehrt können Mutationen, die JAK3 konstitutiv aktivieren, zu einer Leukämie führen. Bei etwa 16% der akuten lymphatischen Leukämien, die von T-Zellen ausgehen (T-ALL) finden sich aktivierende JAK3-Mutationen. Weitere onkogene JKA3-Mutationen kommen bei der akuten Megakaryoblastenleukämie (AMKL), bei der T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL), bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) und beim NK/T-Zell-Lymphom (NT/TCL) vor. Die meisten Mutationen sind in der Pseudokinase- und Kinase-Domäne des JAK3-Proteins lokalisiert.

5 Pharmakologie

Pharmakologisch lässt sich JAK3 als Angriffspunkt für die so genannten Tyrosinkinasehemmer bzw. JAK-Hemmer nutzen. Da JAK3 für die Entwicklung der Imunzellen benötigt wird, können diese Wirkstoffe als Immunsuppressivum eingesetzt werden. Aufgrund der Tatsache, dass JAK3 nur von bestimmten Zellen (s.o.) exprimiert wird, lässt sich der Effekt der Tyrosinkinasehemmung relativ gut fokussieren. Arzneistoffe mit mehr oder weniger spezifischer Wirkung auf JAK3 sind Peficitinib und Tofacitinib. Sie werden u.a. bei rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und Colitis ulcerosa eingesetzt.

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