Tofacitinib

Tofacitinib hat die Summenformel C₁₆H₂₀N₆O und ein Molekulargewicht von 312,17 g/mol. Pharmazeutisch wird das Citratsalz eingesetzt.

Strukturformel von Tofacitinib

Januskinasen (JAKs) sind eine Gruppe von zytoplasmatischen Tyrosinkinasen, die von Zytokinen vermittelte Entzündungssignale über den JAK-STAT-Signalweg weiterleiten. Es gibt vier JAK-Subtypen mit sich überschneidenden Funktionen.

Die Hemmung der JAKs ist ein Therapieansatz bei der Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen bzw. Autoimmunerkrankungen. Tofacitinib zählt wie Ruxolitinib zu den JAK-Inhibitoren der ersten Generation. Der Wirkstoff hemmt selektiv die Aktivierung von JAK1/JAK2 bzw. JAK1/JAK3 und blockiert so die intrazelluläre Signalkaskade des JAK-STAT-Signalweges. Dadurch dämpft es die Signalübertragung von Interleukin-2, -4, -6, -7, -9, -15 und -21 sowie von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Drosselung der Entzündungsreaktion zur Folge hat.^[1][2]

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt rund 74 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden.^[1]

• Zweitlinientherapie von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat
• Zweitlinientherapie der aktiven Psoriasisarthritis bei erwachsenen Patienten
• Zweitlinientherapie erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa^[1]

Off-Label wird Tofacitinib im experimentellen Setting zur Behandlung der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) eingesetzt.^[3]

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 5 mg. Der Arzneistoff wird in Tablettenform verabreicht.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen treten unter Tofacitinib häufig (≥1:100) auf:^[1]

• Infektionen: Pneumonie, Influenza, Herpes Zoster, Harnwegsinfekte, Sinusitis, Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis
• Nervensystem: Kopfschmerzen
• Blut: Anämie
• Haut: Exanthem
• Gefäßsystem: Hypertonie
• Gastrointestinaltrakt: Diarrhö, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerzen
• Allgemein: Fatigue, Pyrexie, Ödeme
• Skelettmuskulatur: Arthralgie

Im März 2019 veröffentlichte das BfArM eine Sicherheitswarnung für Tofacitinib, da es bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter dem Wirkstoff zu einer erhöhten Rate an Lungenembolien und Todesfällen gekommen war.^[4]

Tofacitinib wird hauptsächlich über CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wird die tägliche Tofacitinib-Dosis auf einmal 5 mg reduziert. Das Arzneimittel soll nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet werden.^[1]

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Schwangerschaft^[5] und Stillzeit
• schwere Leberfunktionsstörungen
• aktive Tuberkulose und andere schwere Infektionen^[1]

Der Arzneistoff ist in der EU seit 2017 zugelassen und wird von Pfizer vermarktet.^[1]

Die Jahrestherapiekosten betragen pro Patient etwa 18.000 €.^[6]

Der Zusatznutzen von Tofacitinib bei der Therapie einer rheumatoiden Arthritis wird vom G-BA auf der Basis der vom IQWiG ausgewerteten Studienergebnisse wie folgt bewertet:

• Hinweis auf einen geringeren Zusatznutzen

Bewertet wurde die Kombinationstherapie Tofacitinib mit Methotrexat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die bisher nicht mit einem bDMARD behandelt wurden und für die eine erstmalige Therapie mit einem bDMARD angezeigt war. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde u.a. Adalimumab in Kombination mit Methotrexat angesetzt. Kein Zusatznutzen ergab sich im Hinblick auf das Gesamtüberleben und die gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie für die Endpunkte Remission, niedrige Krankheitsaktivität und weitere Morbiditätsendpunkte (z.B. druckschmerzhafte Gelenke, Schmerzen).^[6][7]

Ein Zusatznutzen bei Psoriasis-Arthritis sowie Colitis ulcerosa ist nicht belegt^[8][9]