JAK1

Synonyme: Januskinase 1, Just-another-kinase 1
Englisch: janus kinase 1, JAK1

Definition

JAK1 ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase aus der Gruppe der Januskinasen. Über die Beeinflussung des JAK-STAT-Signalwegs ist JAK1 an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und -differenzierung beteiligt. Auch die intrazelluläre Weiterleitung von Signalen des Immunsystems basiert auf der Aktivität von JAK1.

JAK1 wird auf Chromosom 1 am Genlokus 1p31.3 kodiert.

JAK1 vermittelt die Signaltransduktion von proinflammatorischen Zytokinen. Es interagiert mit der Gamma-Kette (γc) von Typ-I-Zytokinrezeptoren und empfängt Signale diverser Interleukinrezeptoren (u.a. IL-2R, IL-4R). Darüber hinaus vermittelt JAK1 Signale, die durch die Bindung von Typ-I-Interferonen, Typ-II-Interferonen oder Interleukin-10 am Typ-II-Zytokinrezeptor entstehen. Die Signale werden jeweils über den JAK-STAT-Signalweg zum Zellkern weitergegeben.

Interferon-α/β- und -γ-Signalwege

Mutationen von JAK1 können zu einer malignen Entartung von Zellen führen. So konnte eine S646P-Mutation von JAK1 bei der akuten lymphoblastischen Leukämie nachgewiesen werden.^[1] Die verstärkte Enzymaktivität löst eine unkontrollierte Proliferation lymphoider Vorläuferzellen aus. Loss-of-Function-Mutationen von JAK1 treten mit hoher Frequenz bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität auf und tragen möglicherweise zur Immunevasion von Tumoren bei.^[2]

Pharmakologisch lässt sich JAK1 als Angriffspunkt für die so genannten Tyrosinkinasehemmer bzw. JAK-Hemmer nutzen. Der Tyrosinkinasehemmer Ruxolitinib ist z.B. zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen.^[3] Ein weiterer Wirkstoff ist Baricitinib, der zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.

Zugelassene Wirkstoffe mit weitgehend spezifischer Wirkung auf JAK1 sind z.B.: