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JAK1

Synonyme: Januskinase 1, Just-another-kinase 1
Englisch: janus kinase 1, JAK1

1 Definition

JAK1 ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase aus der Gruppe der Januskinasen. Über die Beeinflussung des JAK-STAT-Signalwegs ist JAK1 an zahlreichen Vorgängen der Zellproliferation und -differenzierung beteiligt. Auch die intrazelluläre Weiterleitung von Signalen des Immunsystems basiert auf der Aktivität von JAK1.

2 Genetik

JAK1 wird auf Chromosom 1 an Genlokus 1p31.3 kodiert.

3 Physiologie

JAK1 vermittelt die Signaltransduktion von proinflammatorischen Zytokinen. Es interagiert mit der Gamma-Kette (γc) von Typ-I-Zytokinrezeptoren und empfängt Signale diverser Interleukinrezeptoren (u.a. IL-2R, IL-4R). Darüber hinaus vermittelt JAK1 Signale, die durch die Bindung von Typ-I-Interferonen, Typ-II-Interferonen oder Interleukin-10 am Typ-II-Zytokinrezeptor entstehen. Die Signale werden jeweils über den JAK-STAT-Signalweg zum Zellkern weitergegeben.

4 Pathologie

Mutationen von JAK1 können zu einer malignen Entartung von Zellen führen. So konnte eine S646P-Mutation von JAK1 bei der akuten lymphoblastischen Leukämie nachgewiesen werden.[1] Die verstärkte Enzymaktivität löst eine unkontrollierte Proliferation lymphoider Vorläuferzellen aus. Loss-of-Function-Mutationen von JAK1 treten mit hoher Frequenz bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität auf und tragen möglicherweise zur Immunevasion von Tumoren bei.[2]

5 Pharmakologie

Pharmakologisch lässt sich JAK1 als Angriffspunkt für die so genannten Tyrosinkinasehemmer bzw. JAK-Hemmer nutzen. Der Tyrosinkinasehemmer Ruxolitinib ist z.B. zur Behandlung von Polycythaemia vera und Myelofibrose zugelassen.[3] Ein weiterer Wirkstoff ist Baricitinib, der zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.

Noch in der klinischen Forschung befindliche Wirkstoffe (2019) mit weitgehend spezifischer Wirkung auf JAK1 sind:

6 Quellen

  1. Li Q et al.: Identification of a novel functional JAK1 S646P mutation in acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017 May 23;8(21):34687-34697. doi: 10.18632/oncotarget.16670.
  2. Lee A. Albacker et al.: Loss of function JAK1 mutations occur at high frequency in cancers with microsatellite instability and are suggestive of immune evasion PLoS One. 2017; 12(11): e0176181. Published online 2017 Nov 9. doi: [10.1371/journal.pone.0176181] PMCID: PMC5679612 PMID: 29121062
  3. https://www.der-arzneimittelbrief.de/nachrichten/neues-onkologisches-arzneimittel-ruxolitinib-jakavi-zur-behandlung-der-myelofibrose/

Fachgebiete: Biochemie

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