Konstitutive Aktivierung
Definition
Als konstitutive Aktivierung bezeichnet man in der Biochemie die dauerhafte Aktivierung eines Rezeptors, Enzyms, Transkriptionsfaktors oder Signalproteins, ohne dass ein physiologischer Aktivierungsreiz (z.B. eine Ligandenbindung) vorliegt.
Pathophysiologie
Die konstitutive Aktivierung entsteht meist durch genetische Veränderungen, insbesondere somatische Mutationen, seltener durch Überexpression oder strukturelle Veränderungen von Proteinen. Dadurch werden normale Kontrollmechanismen aufgehoben, was zu einer kontinuierlichen Signalweiterleitung innerhalb zellulärer Signalwege führt.
Klinische Bedeutung
Konstitutive Aktivierungen spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese zahlreicher maligner Tumoren, sowohl bei hämatologischen als auch bei soliden Tumoren. Typische Beispiele sind mutierte Tyrosinkinasen (z.B. JAK2-V617F-Mutation) oder dauerhaft aktive Signaltransduktionswege, die eine unkontrollierte Zellproliferation und verminderte Apoptose fördern.
Konstitutiv aktivierte Signalproteine sind wichtige pharmakologische Angriffspunkte. Ein Beispiel sind Tyrosinkinaseinhibitoren, die gezielt in der personalisierten Tumortherapie eingesetzt werden.