Momelotinib

Momelotinib ist ein Benzamid-Derivat mit der Summenformel C₂₃H₂₂N₆O₂. Der chemische Name ist

• N-(Cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilin)pyrimidin-4-yl]benzamid (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 414,47 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 2,96. Die CAS-Nummer lautet 1056634-68-4. Als Arzneistoff wird das Dihydrochlorid-Monohydrat (molare Masse 505,40 g/mol) verwendet, das bei Raumtemperatur als hellgelber, brauner bis rötlich-brauner Feststoff vorliegt und in Wasser wenig löslich ist.

Momelotinib und sein Metabolit M21 sind kompetitive Inhibitoren der ATP-Bindung an den Wildtyp der Januskinasen JAK1 und JAK2. Das führt zu einer Blockade des JAK-STAT-Signalwegs, der für die Bildung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren von Bedeutung ist, die die Hämatopoese und die Immunfunktion steuern.

Darüber hinaus wird der Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 (ACVR1; syn. Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2, ALK2) inhibiert, was zu einer Hemmung der Hepcidin-Expression in der Leber und einer besseren Verfügbarkeit von Eisen führt. Die Erythropoese wird dadurch verbessert.^[1]

Momelotinib wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %, das Verteilungsvolumen 984 Liter (ca. 14/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C9 (17 %), CYP2C19 (19 %), und CYP1A2 (9 %). Der Metabolit M21 besitzt etwa 40 % der pharmakologischen Aktivität von Momelotinib. Die Elimination erfolgt zu 69 % (davon 13 % unverändert) mit den Fäzes und 28 % (< 1 % unverändert) mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 8 Stunden. ^[1]

Momelotinib ist indiziert zur Behandlung einer Splenomegalie oder einer symptomatischen, mittelschweren bis schweren Anämie, die durch eine primäre Myelofibrose, Myelofibrose nach Polycythaemia vera oder Myelofibrose nach essentieller Thrombozythämie verursacht wurde, wenn diese bisher nicht mit einem Janus-Kinase-Inhibitor oder bereits mit Ruxolitinib behandelt wurden. Momelotinib wurde als Orphan Drug eingestuft.^[2]

Momelotinib steht in Form von Tabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung ist 200 mg einmal täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Momelotinib sind:^[1]

• Thrombozytopenie, Neutropenie, Blutungen
• Infektionen
• Fatigue
• Schwindel
• Übelkeit, Diarrhö

Inhibitoren von OATP1B1 und OATP1B3 (z.B. Rifampin) führen zum Anstieg der Plasmaspiegel von Momelotinib und M21.

Momelotinib ist ein BCRP-Inhibitor, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) deren Plasmaspiegel stark ansteigen können.

• Überempfindlichkeit gegen Momelotinib oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Momelotinib reproduktionstoxische Wirkungen. Ein Übertritt in die Milch wurde nachgewiesen, der zu unerwünschten Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen führte. Deshalb sollen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie und mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von Momelotinib eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.^[1]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Momelotinib vor. Es ist davon auszugehen, dass hepatotoxische und kardiotoxische Effekte auftreten können. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung, großes Verteilungsvolumen) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Momelotinib wurde 2023 durch die FDA und die EMA zugelassen.

• Anämie bei Myelofibrose: Momelotinib erhält Zulassung. Onkologie Journal 30.01.2024, abgerufen am 31.01.2024
• Drugs.com - Ojjaara, abgerufen am 31.01.2024
• Drugbank - Momelotinib, abgerufen am 31.01.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Momelotinib, abgerufen am 17.03.2024
• PubChem: 25062766
• MeSH: 67546012