Lonafarnib

Lonafarnib ist eine trizyklische basische organische Verbindung, die u.a. mit zwei Piperidin-Resten substituiert ist.

Die Summenformel lautet C₂₇H₃₁Br₂ClN₄O_2. Das Molekulargewicht beträgt 638 g/mol.^[1]

Progerie

Lonafarnib hemmt die Farnesyltransferase und verhindert dadurch die Farnesylierung und Anreicherung von Progerin und Progerin-ähnlichen Proteinen an der inneren Kernmembran. Hierdurch wird die normale Zellfunktion aufrechterhalten.

Virusinfektionen

Die Farnesyltransferase ist an der Einführung von Polyisoprenoid-Gruppierungen im Rahmen der posttranslationalen Proteinmodifikation beteiligt. Lonafarnib hemmt diesen Prenylierungsschritt bei der Replikation des Hepatitis-D-Virus (HDV) und damit die Fähigkeit des Virus, sich zu vermehren.

Die Plasmaproteinbindung von Lonafarnib liegt bei 99%. Das Verteilungsvolumen reduziert sich innerhalb von 5 Tagen (242 bzw. 97,4 l). Die Verstoffwechselung erfolgt hepatisch hauptsächlich über CYP3A4 und CYP3A5. Die Plasmahalbwertszeit beträgt anfangs 3,5 Stunden und erhöht sich innerhalb der ersten fünf Tage der Anwendung auf 5,6 Stunden.^[2]

• Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms oder der progeroiden Laminopathie im Zusammenhang mit einer heterozygoten LMNA-Mutation mit progerieähnlicher Proteinakkumulation oder einer homozygoten oder zusammengesetzt heterozygoten ZMPSTE24-Mutation bei Patienten ab 12 Monaten.^[2]

Lonafarnib ist als Hartkapsel mit 50 bzw. 75 mg Wirkstoff erhältlich.

Die Anfangsdosis beträgt 115 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich (KOF berechnet nach Dubois). Nach vier Monaten wird die Dosis auf die Erhaltungsdosis von 150 mg/m² zweimal täglich erhöht. Die Dosis wird jeweils auf die nächsten 25 mg aufgerundet.

Dosisanpassungen erfolgen bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen oder Durchfall und bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Inhibitors. Kann die Kapsel nicht geschluckt werden, kann der Inhalt der Kapsel in Orangensaft gemischt eingenommen werden.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• gastrointestinale Nebenwirkungen: Erbrechen und Durchfall können v.a. zu Beginn der Therapie auftreten und zu Elektrolytstörungen, Dehydrierung, Gewichtsabnahme und Hypovolämie führen.
• Erhöhung der Leberenzyme (ASAT, ALAT)
• Nephrotoxizität: Patienten sollten einmal jährlich in Hinsicht auf ihre Nierenfunktion untersucht werden.
• Netzhauttoxizität: Die stäbchenabhängige Sehfähigkeit bei schwachem Licht kann abnehmen.
• Infektionen der oberen Atemwege
• depressive Verstimmung
• Ausschlag, Pruritus, trockene Haut
• Müdigkeit, Fieber^[2]

• starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren können die Plasmaspiegel von Lonafarnib erhöhen bzw. verringern.
• Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Statine, Midazolam)
• CYP2C19-Substrate (z.B. Omeprazol) weisen bei gleichzeitiger Gabe mit Lonafarnib erhöhte Plasmaspiegel auf.
• Die gleichzeitige Einnahme von Metformin sollte vermieden werden, da Lonafarnib MATE1 und MATE2-K hemmt. Metformin ist ein Substrat dieser Transporter.
• P-gp-Substrate: Da Lonafarnib P-gp inhibiert, kann sich die Plasmakonzentration von P-gp-Substraten erhöhen

• gleichzeitige Einnahme einen starken CYP3A4-Inhibitors
• gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Atorvastatin Lovastatin, Simvastatin)
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)