Hepatitis D

Die Hepatitis D ist eine durch Infektion mit dem HDV (Delta-Agens) ausgelöste Virushepatitis.

Das HDV ist ein Virusoid ohne eigene Hülle. Es ist für seinen Lebenszyklus auf eine gleichzeitige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) angewiesen. HDV verwendet für die Infektion von Hepatozyten den gleichen Rezeptor wie HBV, den Gallensäuretransporter NTCP ("natrium taurocholate cotransporting polypeptide").

Die Übertragung des Delta-Agens erfolgt auf drei Wegen:

• parenteral (Blutweg)
• sexuell (Körperflüssigkeiten, Schleimhautkontakt)
• perinatal (während der Geburt auf dem Blutweg)

In Deutschland ist die Hepatitis D selten. Basierend auf der Seroprävalenz einer HDV-Infektion bei HBV-positiven Blutspendern (1,2 %), kann davon ausgegangen werden, dass es rund 3.600 Erkrankungsfälle in Deutschland gibt. Vor allem sind die typischen Risikogruppen für eine Hepatitis B betroffen (z.B. bei intravenösem Drogenabusus).

Weltweit gibt es Endemiegebiete (Süditalien, Rumänien, Türkei, Naher Osten) in denen Hepatitis B und D gehäuft gleichzeitig vorliegen.

Die Hepatitis D ist klinisch nur schwer zu diagnostizieren. Zwei Erkrankungsumstände sind zu berücksichtigen:

• Simultaninfektion mit HBV und HDV: Meistens schwere akute Hepatitis, Ausheilung häufig.
• Superinfektion eines HBV-Trägers: Vermehrt fulminante Hepatitis mit Neigung zur Chronifizierung.

Das RKI empfiehlt zur Diagnostik einer HDV-Infektion zunächst den Nachweis einer HBV-Infektion, danach die Untersuchung auf Anti-HDV sowie den Nachweis der HDV-RNA mittels HDV-RNA-PCR.

5.1. Material

Für die Untersuchung werden 2 ml Serum (Serologie) oder 5 ml EDTA-Blut (PCR) benötigt.

5.2. Direkter Erregernachweis

Der direkte Erregernachweis dient einer Abklärung der Infektiösität eines Patienten. Bei Verdacht auf eine akute Infektion mit HDV kann der quantitative Nachweis von HDV-RNA aus EDTA-Blut mit Hilfe der RT-PCR erfolgen. Weiterhin wird die RT-PCR als Bestätigungstest nach positivem Antikörpersuchtest eingesetzt.

Zusätzlich kann das HDV-Antigen mittels ELISA nachgewiesen werden. Es persistiert nur in der 1. und 2. Woche der Infektion und ist bei Superinfektionen oft besser nachweisbar als bei einer Koninfektion von Hepatitis B und D.

5.3. Indirekter Erregernachweis

Der indirekte Erregernachweis gelingt durch den Nachweis spezifischer Antikörper mit immunologischen Testverfahren (z.B. Immunoblot oder ELISA).

Bei der Anti-HDV-ELISA handelt es sich um einen sensiblen Suchtest zur Erkennung von Antikörpern gegen HDV (IgM und IgG). Anti-HDV-IgM ist häufig der einzige Marker des späten Akutstadiums (nach Abfall des HDV-Antigens). Die Serokonversion zu Anti-HDV-IgG findet je nach Infektionstypologie zu unterschiedlichen Zeitpunkten statt. Bei einer Koinfektion von HBV und HDV treten sie in der Regel 4 bis 6 Monate nach Krankheitsbeginn erstmalig auf, bei einer Superinfektion geschieht dies bereits nach 4 bis 6 Wochen. Nach der Ausheilung persistieren IgG-Antikörper nur kurz.

siehe auch: Hepatitis-Serologie

5.4. Klinische Chemie

Im Labor zeigen sich neben erhöhten Transaminasen (AST/ALT) und unspezifischen Entzündungsparametern oft auch Cholestaseparameter (Bilirubin, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase).

5.5. Simultaninfektion

Bei einer Simultaninfektion tritt zumeist eine akute Hepatitis mit zwei Transaminasengipfeln auf, da HDV und HBV unterschiedliche Inkubationszeiten haben (erst HBV, dann HDV). Die Inkubationszeit von HDV beträgt 30 bis 180 Tage.

5.6. Superinfektion

Bei einer Superinfektion kommt es bezüglich des HBe-Antigens häufig zu einer Serokonversion mit Verschwinden des Antigens und Auftreten von Anti-HBe. Der replikative Zyklus des Hepatitis-B-Virus wird somit unterbrochen, das HBs-Antigen bleibt jedoch persistent.

Eine Hepatitis D erschwert die Therapie der Hepatitis B. Das Risiko einer Leberzirrhose ist bei gleichzeitiger D-Infektion stark erhöht. In der aktuellen DNSV-Leitlinie (2023) wird die Gabe von pegyliertem Interferon-alpha (PegIFNα) und die Gabe des Entry-Inhibitors Bulevirtid zur Therapie bei Erwachsenen empfohlen.^[1] Sowohl eine Monotherapie als auch eine kombinierte Therapie ist möglich und sollte unter Berücksichtigung der Vor- und Nachteile abgewogen werden. Die DNSV-Leitlinie empfiehlt eine Therapie mit PegIFNα für mindestens 48 Wochen. Eine Therapieverlängerung ist bei einem Abfall des HBs-Antigens und guter Verträglichkeit möglich.

Klinische Studien, in denen PegIFNα eingesetzt wurde, zeigten virologische Ansprechraten von etwa 17 bis 47 %. Die Anzahl der Patienten mit negativem HDV-RNA-Nachweis war 24 Wochen nach Therapieende mit ca. 25 % relativ gering. HDV-Spätrezidive nach Therapieende traten bei mehr als 50 % der Responder-Patienten auf.

Bulevirtid ist seit 2020 zur Therapie von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis D und kompensierter Lebererkrankung in Europa zugelassen. Der Wirkstoff blockiert den Viruseintritt in Hepatozyten. Bulevirtid hat in der empfohlenen Dosierung eine virologische Ansprechrate von etwa 50 %. Es kann als Monotherapie, in Kombination mit einem Nukleosid-Analogon und in Einzelfällen zusammen mit PegIFNα eingesetzt werden. Erste klinische Studien zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Bulevirtid zeigen ein gutes Sicherheitsprofil, jedoch fehlen aktuelle Langszeitdaten.^[2]

Weitere Substanzen für die Therapie der chronischen Hepatitis D befinden sich derzeit (2023) in der Entwicklung, darunter Lonafarnib, Peginterferon lambda und REP 2139.

7.1. Simultaninfektion

Fulminante Verläufe sind wesentlich häufiger als bei alleiniger Infektion mit HBV (über 2 %). Etwa 90 % der Koinfektionen von Hepatitis B und D heilen wieder aus, bei den übrigen 10 % werden chronische Verläufe beschrieben. Die chronischen Verläufe zeigen eine raschere Progredienz und eine seltenere spontane Ausheilung im Gegensatz zu alleinigen Infektionen mit HBV.

7.2. Superinfektion

Bei einer Superinfektion mit HDV bei bestehender, chronischer Hepatitis B, kommt es in 90 % der Fälle zu einem chronischen Verlauf mit deutlich schnellerem Voranschreiten der Erkrankung und erhöhter Letalität.

• Laborlexikon.de; abgerufen am 19.03.2021
• AWMF: Hepatitis-B-Virusinfektion - Prophylaxe, Diagnostik und Therapie
• Leberhilfe: Hepatitis D
• RKI-Ratgeber Hepatitis B und D
• Juhl D EG al.: Prevalence of antibodies against Hepatitis D virus (HDV) in blood donors in Northern Germany Transfus Apher Sci. 2020 Jan 9:102721
• European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017 Apr 18. PMID: 28427875.
• Farci P et al.: Current and Future Management of Chronic Hepatitis D. Gastroenterol Hepatol . 2018;14(6):342-351.
• Erster Wirkstoff gegen Hepatitis D, Pharmazeutische Zeitung
• Kang C et al.: Bulevirtide: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1601-1605. doi: 10.1007/s40265-020-01400-1. PMID: 32926353.
• Hepcludex pear EMA product information
• Deterding K et al.: Beyond Pegylated Interferon-Alpha: New Treatments for Hepatitis Delta. AIDS Rev. 2019;21(3):126-134. doi: 10.24875/AIDSRev.19000080. PMID: 31532397.