Ciclosporin

Ciclosporin wird aus den norwegischen Schlauchpilzen Tolypocladium inflatum und Clindrocarpon lucidum gewonnen. Es handelt sich chemisch gesehen um ein zyklisches Peptid aus elf hydrophoben Aminosäuren. Ciclosporin ist stark lipophil und weist eine variable orale Bioverfügbarkeit von ca. 20–50 % auf.

Ciclosporin bindet in der Zelle an Cyclophilin. Der Komplex aus Ciclosporin und Cyclophilin hemmt die Proteinphosphatase Calcineurin. Eine Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-AT (nuclear factor of activated T-cells) unterbleibt.

NF-AT wird somit nicht aktiviert und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (z.B. Interleukin-2) und Zelloberflächenrezeptoren wird gehemmt. Des Weiteren hemmt Ciclosporin die Aktivierung und Vermehrung von Lymphozyten.

Ciclosporin hat eine hohe Selektivität, da NF-AT praktisch nur in T-Lymphozyten vorkommt. Betroffen sind insbesondere CD4⁺-T-Helferzellen.

Im Gegensatz zu zytotoxischen Immunsuppressiva wirkt Ciclosporin nicht antiproliferativ auf alle schnell teilenden Zellen, sondern selektiv auf die T-Zell-Aktivierung.

Ciclosporin wird hauptsächlich nach Organtransplantationen angewendet. Da die Gefahren für eine Abstoßungsreaktionen insbesondere in den ersten Wochen und Monaten erhöht sind, wird in der Regel am Tag vor der Operation eine Induktionstherapie mit hohen Dosierungen eingeleitet. Nach einer kontinuierlichen Dosisreduktion wird ab dem 3. bis 6. postoperativen Monat eine Erhaltungstherapie etabliert, die lebenslang vom Patienten eingenommen wird. Die immunsuppressive Wirkung tritt rasch ein, während stabile therapeutische Spiegel erst nach längerer Therapie erreicht werden.

In der modernen Transplantationsmedizin wird Ciclosporin meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Glukokortikoide, Mycophenolat-Mofetil, mTOR-Inhibitoren) eingesetzt.

In vielen Zentren wurde Ciclosporin aufgrund günstigerer Nebenwirkungsprofile teilweise durch Tacrolimus ersetzt.

Ein weiteres Anwendungsgebiet von Ciclosporin sind Autoimmunerkrankungen, z.B.:

• Colitis ulcerosa
• Psoriasis
• Glomerulonephritis
• schwere atopische Dermatitis
• aplastische Anämie
• steroidabhängiges oder steroidresistentes nephrotisches Syndrom

Topisch wird Ciclosporin bei chronischen Entzündungszuständen von Bindehaut und Cornea gegeben.

Mögliche Nebenwirkungen von Ciclosporin sind:

• Niereninsuffizienz (dosislimitierende Hauptnebenwirkung)
• Leberfunktionsstörungen
• Schädigung des Magen-Darm-Traktes
• Zahnfleischwunden
• Hypertrichose
• Ödeme
• Bluthochdruck
• Tremor
• Hyperlipidämie
• Hyperkaliämie
• Hyperurikämie

Bei dauerhafter Einnahme hoher Dosierungen (z.B. nach Organtransplantation) zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen (z.B. Lymphomen) und anderen Malignomen (insbesondere der Haut).

Ciclosporin kann ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom auslösen, wenn die immunsuppressive Behandlung mit einer Hypertonie und einer Nierenerkrankung assoziiert ist. Es kommt zu Verwirrtheit, Sehstörungen und Krampfanfällen. Nach dem Absetzen der Medikation können die Symptome reversibel sein.^[1][2]

Die Nephrotoxizität beruht unter anderem auf einer Vasokonstriktion der afferenten Nierenarteriolen und kann bei Langzeittherapie zu einer chronischen interstitiellen Fibrose führen.

Ciclosporin A wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System metabolisiert, insbesondere über CYP3A4. Eine Komedikation mit verschiedenen Arzneimitteln kann zu einer Induktion (vermehrter Abbau von Ciclosporin) oder Inhibition (verminderter Abbau von Ciclosporin) von CYP3A4 führen und somit Einfluss auf den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Ciclosporin nehmen.

CYP3A4-Inhibitoren, wie Makrolide, Azole, Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft, erhöhen den Plasmaspiegel. CYP3A4-Induktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut, senken diesen. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Statinen steigt das Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte auf die Einnahme von Ciclosporin verzichtet werden.

In der Transplantationsmedizin kann unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Fortführung in der Schwangerschaft erforderlich sein.

Weitere relative Kontraindikationen sind unkontrollierte Hypertonie, schwere Infektionen und manifeste Malignome.

Bei längerer Einnahme ist eine regelmäßige Kontrolle des Talspiegels anzuraten. Dieser sollte in Abhängigkeit von der Häufigkeit der Einnahme kurz vor (bei einmal täglicher Einnahme) oder 12 Stunden nach (bei mehrmals täglicher Einnahme) der letzten Applikation bestimmt werden. Durch eine zusätzliche Bestimmung des 2-Stunden-Wertes (C2-Messung) nach der Einnahme lässt sich die Verteilung von Ciclosporin und seine Wirksamkeit besser beurteilen. Die C2-Messung gilt als sensitiver Parameter der Resorption, wird jedoch nicht in allen Transplantationszentren routinemäßig angewendet.

Die Bestimmung erfolgt z.B. mittels Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie (LC-MS/MS). Die LC-MS/MS gilt als Goldstandard, da Immunoassays Metaboliten miterfassen und höhere Werte anzeigen können.

Für die Untersuchung werden 10 ml EDTA-Blut benötigt. Die Bestimmung erfolgt im Vollblut, da Ciclosporin stark an Erythrozyten gebunden ist.

Die therapeutischen Richtwerte sind methodenabhängig und unterscheiden sich mitunter, sodass der vom jeweiligen Labor angegebene Referenzbereich ausschlaggebend ist. Orientierend gilt:

Toxisch sind Talspiegel über 400 µg/l.

Empfohlene 2-Stunden-Werte sind:

• Laborlexikon.de; abgerufen am 27.02.2021
• Labor Lademannbogen; abgerufen am 27.02.2021
• MVZ Labor Ravensburg; abgerufen am 27.02.2021