Calcineurin

Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut – der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa).

Die regulatorische Untereinheit trägt Calcium-Bindestellen, die katalytische Untereinheit verfügt sowohl über Calcineurin-B- als auch über Calmodulin-Bindestellen.

Man unterscheidet zwischen Calcineurin A alpha, beta und gamma, wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die gamma-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2.

Calcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T cells), einen Transkriptionsfaktor von T-Lymphozyten, der die Transkription diverser charakteristischer Gene (z.B. für die Synthese von Interleukin-2 und CD25) einleitet. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten induziert und verstärkt.

Calcineurin wird durch zwei Mechanismen aktiviert:

• Zum einen erfolgt die Aktivierung durch einen Calcium-Calmodulin-abhängigen Signalweg. Durch Bindung dieser beiden Komponenten erfährt Calcineurin eine strukturelle Veränderung, wodurch die autoinhibitorische Domäne, die C-terminal innerhalb der Calcineurin-Sequenz lokalisiert ist, das Phosphatase-Pattern freilegt. Erst durch diese Konformationsänderung wird die Dephosphorylierung von NF-AT möglich.
• Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.

Neben NF-AT wird nach aktuellsten Ergebnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.

Einige Immunsuppressiva, welche bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus.