NFAT
Synonym: NF-AT
Englisch: nuclear factor of activated T-cells
1. Definition
Als NFAT wird eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren bezeichnet, welche die Genexpression in eukaryotischen Zellen reguliert. Diese Proteine spielen u.a. eine entscheidende Rolle für die T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung.
2. Biochemie
Die NFAT-Familie besteht aus 5 Mitgliedern:
Alle NFATs besitzen eine konservierte DNA-bindende Domäne, die strukturelle Ähnlichkeiten zur Rel-Homologie-Domäne (z.B. von NFκB) aufweist. NFATc1 bis NFATc4 werden durch Calcium reguliert. Der Calciumsensor Calmodulin aktiviert die Serin/Threonin-Phosphatase Calcineurin. Anschließend dephosphoryliert Calcineurin NFAT, wodurch NFAT vom Zytosol in den Zellkern transloziert wird. Dabei sind auch weitere Kinasen (z.B. Glykogensynthase-Kinase 3) involviert. Durch Interaktion mit weiteren Transkriptionsfaktoren, die als NFATn zusammengefasst werden, kann NFAT an die DNA binden. Zu den NFATn zählen z.B. Transkriptionsfaktoren der AP-1-Familie.
NFAT5, auch TonEBP genannt, nimmt eine Sonderrolle ein: Es ist ausschließlich im Zellkern lokalisiert und schützt die Zelle vor hypertonem Stress.
3. Funktion
In T-Zellen werden NFATc1, NFATc2 und NFATc4 exprimiert. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der T-Zell-Aktivierung aber auch bei der T-Zell-Differenzierung (z.B. wähend der positiven Selektion im Thymus). In aktivierten T-Zellen stimuliert NFAT die Transkription von bestimmten Genen, z.B. für Interleukin-2, GM-CSF oder IFN-γ.
Die Expression von NFAT ist jedoch nicht auf T-Zellen beschränkt: Es spielt auch eine Rolle für das neuronale Wachstum. Auch an der Entwicklung des Herzens und von Skelettmuskeln ist NFAT beteiligt.
4. Klinik
NFAT spielt pathophysiologisch eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, z.B. bei:
- chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
- rheumatoider Arthritis
- Malignomen: einige Isoformen wirken tumorsuppressiv, andere als Onkogen. NFAT sind insbesondere an der Pathogenese von Lymphomen und Mammakarzinomen beteiligt.
5. Pharmakologie
Cyclosporin A und Tacrolimus blockieren die Aktivierung von Calcineurin. Dadurch verhindern sie die Aktivierung von NFAT. Sie werden z.B. bei rheumatoider Arthritis oder CED sowie zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt.
6. Literatur
- Schmidt/Lang/Heckmann: Physiologie des Menschen Springer Verlag. 2010 Auflage 31, S. 30
- Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function, Nat Rev Immunol. 2005 Jun;5(6):472-84, abgerufen am 19.05.2020
- Rao A et al. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function, Annu Rev Immunol. 1997;15:707-47, abgerufen am 19.05.2020
- Hogan PG. Calcium-NFAT transcriptional signalling in T cell activation and T cell exhaustion, Cell Calcium. 2017 May;63:66-69, abgerufen am 19.05.2020
- Pan M-G et al. NFAT Gene Family in Inflammation and Cancer, Curr Mol Med. 2013 May; 13(4): 543–554, abgerufen am 19.05.2020