Thymopoese

Lymphozyten entwickeln sich aus Stammzellen im Knochenmark. Die vollständige Differenzierung in die funktionellen Untergruppen findet an verschiedenen Orten und durch unterschiedliche Mechanismen statt.

Zu Beginn der Thymopoese wandern Vorläuferzellen aus dem Knochenmark über die Blutbahn in den Thymus. Im kortikalen Bereichen beginnt die Differenzierung. Die Vorläuferzellen werden ab diesem Zeitpunkt als Thymozyten bezeichnet. Sie durchlaufen mehrere Reife- bzw. Differenzierungsstadien. CD4 und CD8 sind Oberflächenmoleküle, die jeweils ab einem bestimmten Stadium von den Zellen gebildet werden. Anhand dieser T-Zell-Marker können die Differenzierungsstadien unterschieden werden.

Im Pro-T-Zell-Stadium werden weder CD4 noch CD8 von den Zellen exprimiert, so dass sie auch doppelt negative Thymozyten genannt werden. Diese Thymozyten proliferieren stark und genetische Rekombinationen in den Genen, die für die β und α-Ketten des T-Zell-Rezeptors (TCR) kodieren, beginnen. In diesem Prä-T-Zell-Stadium werden Thymozyten selektiert, die funktionelle TCRs auf ihrer Oberfläche tragen. Alle anderen werden apoptotisch abgebaut.

Anschließend beginnt die Expression von CD4 und CD8, so dass doppelt positive Thymozyten entstehen. Die beiden Oberflächenproteine binden spezifisch MHC-Moleküle. In diesem Stadium findet die sogenannte positive Selektion statt. Kortikale Thymusepithelzellen (u.a. Ammenzellen) präsentieren MHC-I- und MHC-II-Moleküle. Nur Thymozyten, die an eines der beiden Moleküle binden, überleben. Alle anderen werden durch Apoptose abgebaut. Die Bindung an die MHC-Moleküle beeinflusst die Expression von CD4 und CD8. In Thymozyten, die MHC-I selektioniert wurden, wird die Expression von CD4 unterdrückt, in Thymozyten, die MHC-II selektioniert wurden, dagegen die Expression von CD8. Über diese Prozess prägt sich die MHC-Restriktion der T-Zellen aus.

Die einzel-positiven Thymozyten wandern in die Markregion des Thymus (Medulla), wo die sogenannte negative Selektion erfolgt. Hier treten sie in Interaktion mit Thymus-Epithelzellen, dendritischen Zellen und Makrophagen. Thymozyten, die körpereigene Antigene und ihr restringiertes MHC-I-Molekül mit hoher Affinität binden, werden apoptotisch abgebaut. Über diesen Prozess wird die Bildung potentiell autoreaktiver T-Zellen verhindert, die körpereigene Zellen angreifen und bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen. Dabei spielt der Transkriptionsfaktor AIRE eine wichtige Rolle.

Thymozyten, die beide Selektionsschritte überlebt haben, verlassen den Thymus über Lymph- und Blutgefäße als naive T-Zellen und wandern in die sekundär lymphatischen Organe ein. Der Kontakt mit körperfremden Antigenen wurde bis zu diesem Zeitpunkt durch die Blut-Thymus-Schranke unterbunden, wobei ihre funktionelle Bedeutung umstritten ist. Die Zellen werden jetzt auch als reife T-Zellen bezeichnet, da sie funktionelle TCRs besitzen und in der Lage sind, Antigene und MHC-Moleküle spezifisch zu binden.

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