T-Zell-Aktivierung
1. Definition
Unter T-Zell-Aktivierung versteht man die biochemische Stimulation von T-Zellen zum Zweck der Generierung einer effektiven Immunantwort.
2. Immunologie
Nachdem T-Zellen ihre Entwicklung im Thymus abgeschlossen haben, zirkulieren sie als naive T-Zellen in den Blutgefäßen und den peripheren lymphatischen Organen. Sie exprimieren den T-Zell-Rezeptorkomplex, der fremde Proteine als Antigene erkennt und eine Signalkaskade einleitet, die zur Aktivierung der Lymphozyten führt. Umgekehrt bindet die T-Zelle an körpereigene Antigene nur mit geringer Affinität und wird dadurch nicht aktiviert.
Grundsätzlich unterscheidet man zwischen zwei Formen von naiven T-Zellen:
2.1. T-Zell-Rezeptor
Der T-Zell-Rezeptor (TCR) ist assoziiert mit CD3 und zwei ζ-Polypeptiden. Die Gesamtheit wird als T-Zell-Rezeptorkomplex bezeichnet. Nach Bindung eines passenden Antigens wird eine Signaltransduktionskaskade induziert: CD3 und Zeta besitzen an ihrem zytosolischen Teil Rezeptor-Aktivierungsmotive, die als ITAMs bezeichnet werden. Durch Konformationsänderung des TCRs und seines Korezeptors kommt es zur Aktivierung der Tyrosinkinase Lck. Diese phosphoryliert die Tyrosinreste der ITAMs von Zeta und CD3. Anschließend kann ZAP-70, eine weitere Proteinkinase, binden. Schließlich werden Transkriptionsfaktoren (z.B. NF-κB) aktiviert und die Transkription von bestimmten Zielgenen stimuliert.
2.2. Antigenpräsentierende Zellen
T-Zellen können nur Antigene erkennen, die auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) präsentiert werden. Zu den APCs zählen Makrophagen, dendritische Zellen und B-Lymphozyten. Sie besitzen zu diesem Zweck auf ihrer Zellmembran den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC). Man spricht entsprechend auch von der MHC-Restriktion. Man unterscheidet zwei Formen von MHC:
- MHC-Klasse-I: Präsentation intrazellulärer Antigene (incl. tumor- oder virusassoziierte Antigene) nach proteasomalen Abbau
- MHC-Klasse-II: Präsentation extrazellulärer Antigene (z.B. von Pilzen, Bakterien oder Protozoen) nach Phagozytose und Abbau des Peptids im Phagosom bzw. Phagolysosom.
Eine Besonderheit stellt die sogenannte Kreuzpräsentation dar: Extrazelluläre Antigene werden dabei auf MHC-I den CD8-positiven T-Zellen präsentiert.
Klassischerweise werden Antigene mittels MHC-I den CD8-positiven T-Zellen präsentiert und über MHC-II den CD4-positiven T-Zellen. Die Kontaktstelle zwischen T-Zelle und APC wird als immunologische Synapse (SMAC) bezeichnet. Zur kompletten Aktivierung benötigt die T-Zelle obligat noch ein zweites, kostimulierendes Signal, das von der APCs geliefert werden muss. Als zweites Signal fungiert z.B. das Glykoprotein B7 der APC, das an CD28 der T-Zelle bindet.
2.3. Aktivierung von CD4-T-Zellen
APCs präsentieren naiven CD4-T-Zellen Antigene über MHC-II. Nach kostimulatorischen Signalen exprimiert die aktivierte CD4-T-Zelle z.B. den CD40-Ligand (CD40L), die alpha-Kette des IL2-Rezeptors (CD25) sowie IL-2. Es entsteht eine T-Helfer-Zelle, die klonal expandiert. Dabei unterscheidet man zwischen:
- Th1-Zellen: Aktivierung einer zellvermittelten Immunantwort (Makrophagen, natürliche Killerzellen, zytotoxische T-Zellen) z.B. durch Produktion von TNF-α, IFN-γ und IL-2
- Th2-Zellen: Aktivierung einer humoralen Immantwort (Stimulation der Antikörperproduktion von Plasmazellen) z.B. durch Produktion von IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13; Aktivierung von eosinophilen Granulozyten
- Th17-Zellen: u.a. Aktivierung von neutrophilen Granulozyten
Wurde das Antigen eliminiert, nimmt die Zahl der T-Zellen ab. Die noch verbleibenden T-Zellen stellen langlebige T-Gedächtniszellen dar, die bei einem zweiten Kontakt mit demselben Antigen nicht mehr über dendritische Zellen aktiviert werden müssen.
2.4. Aktivierung von CD8-T-Zellen
Werden naive CD8-positive T-Zellen aktiviert, differenzieren sie zu zytotoxischen T-Zellen. Diese Lymphozyten haben das Potential, ihre Zielzelle durch Apoptose zu töten. Die verantwortlichen Effektormoleküle sind z.B. Perforine und Granzyme.
Der erste Schritt der Aktivierung erfolgt durch Bindung des Antigens, präsentiert über MHC-I, an den TCR-Komplex. Auch bei CD8-T-Zellen ist ein zweites kostimulatorisches Signal notwendig.
Nach Aktivierung beginnt die CD8-positive T-Zelle ebenfalls u.a. IL-2 zu exprimieren. Daraufhin beginnt die klonale Expansion. Nach der Eliminierung des Antigens nimmt die Zahl ebenfalls ab. Die verbleibenden Zellen sind CD8-positive T-Gedächtniszellen.
2.5. Superantigene
Superantigene sind die potentesten Aktivatoren von T-Zellen. Sie verbinden simultan die Rezeptorbindungsstellen von MHC-II der APCs mit dem TCR und CD28 der T-Zellen. Dadurch werden die T-Zellen antigenunspezifisch und unter Umgehung einer vorherigen Prozessierung des Antigens durch APCs aktiviert. In der Folge sezernieren T-Zellen massenhaft Zytokine.
Die meisten Superantigene werden von Bakterien gebildet (z.B. Toxic-shock-syndrome-Toxin 1 von einigen Staphylococcus-aureus-Stämmen). Die massenhafte Zytokinausschüttung verhindert eine anschließende effektive Immunantwort gegen den Erreger, wodurch seine Ausbreitung erleichtert wird.